Buzzilia Video: Dag 3

In ons laatste videofeature van het 2013 Wereldcongres over de ziekte van Huntington in Rio de Janeiro, interviewen we Jim Gusella van Harvard Medical School over genetische modificatoren van HD, en Neil Aronin van University of Massachusetts Medical School over gen-uitschakeling en schapen.

Je kunt de onbewerkte video inclusief het ‘Generation Game’ feature (41 minuten) op Youtube bekijken

[Samba muziek]

ED: Hartelijk dank, en welkom, voor de derde en laatste keer bij Buzzilia, ons live overzicht van de opwindende gebeurtenissen van de dag, en opwindende gebeurtenissen die nog komen. Hier, van het Wereldcongres over de ziekte van Huntington in Rio de Janeiro. We willen even de tijd nemen om een aantal zeer belangrijke mensen te bedanken, enkele vrijwilligers die ons helpen HD Buzz te vertalen, wat beschikbaar is in 12 talen.

JEFF: We horen vandaag dat er 600 miljoen mensen wonen in Latijns-Amerika, dus er is zeker een groot aantal patiënten met de ziekte van Huntington in deze gemeenschap. Dus we zijn enthousiast dat content op HD Buzz beschikbaar is in zowel het Spaans als het Portugees om hopelijk deze families te helpen terwijl ze proberen meer te leren over hun aandoening.

ED: Al onze vertalingen worden inderdaad gedaan door vrijwilligers, die hun tijd vrijelijk geven om te vertalen naar talen, waaronder Spaans en Portugees. Ik denk dat er een of twee, tenminste, HD Buzz vertalers in het publiek zijn. Dus als je vertaalt voor HD Buzz, ga dan alsjeblieft staan. Daar zijn ze. Geef ze alsjeblieft een warm applaus. Ik weet dat mensen thuis, veel vertalers, deze video zullen bekijken en ze zullen het vertalen, en ze zullen dat applaus waarderen, dus bedankt daarvoor.

JEFF: Ten slotte, in onze inleidende opmerkingen, een korte shout out voor de International Huntington Association. Ze hebben net een nieuw bestuur gekozen en maken een nieuwe start, met een grote push om alle landelijke organisaties die tegen de ziekte van Huntington vechten met elkaar te verbinden. Dus, als je geïnteresseerd bent en je wilt meedoen, stuur dan alsjeblieft een email naar de International President, Ann Jones, haar email staat daar. Dus, de hoogtepunten van de dag; Ed, wat viel jou op?

ED: We hebben gisteren over biomarkers gepraat, voor mij persoonlijk was het hoogtepunt van vandaag een vermelding in een sessie met Tiago Mestre, die we helaas hoopten te interviewen, maar hij moest weg. Hij praatte over het verzamelen van cerebrospinale vloeistof of CSF. Dit is een heldere vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg baadt en omringt. Je kunt het verzamelen door een fijne naald in de basis van de wervelkolom te steken.

JEFF: Klinkt behoorlijk gruwelijk.

ED: Nou, het klinkt veel erger dan het is. Wanneer het wordt gedaan door ervaren handen, wordt het vrij goed verdragen, en het is eigenlijk niet zo veel anders dan een bloedtest. Hoewel er voor en na wat meer gedoe is. Natuurlijk weten we dit beiden omdat jij een ruggenprik hebt gehad enkele jaren geleden, door Dr Blair Leavitt, voor HD onderzoek.

JEFF: Ik ben bereid om bijna alles te doen, natuurlijk, voor HD onderzoek.

ED: Ik had er een paar weken geleden, in augustus, omdat we CSF verzamelden en we controle vloeistof nodig hadden, dus ik meldde me vrijwillig aan. Ook, om te zien hoe het is. Ik tweette de ervaring. In feite, dit is een video van mij; je kunt de vloeistof eruit zien druppelen, daar. Dat ben ik bedekt met antiseptische oplossing; ik geef een duim omhoog, daar.

JEFF: Je ligt opgerold als een baby.

ED: Eigenlijk, eerlijk gezegd, voelde ik vrijwel niets. Dit was ik, dat is mijn ruggenmergsvloeistof, dit is een applaus voor iedereen die CSF geeft voor de ziekte van Huntington. Als je enkele van de tweets van voor, tijdens en na wilt lezen, daar kun je ze vinden. Het smaakt een beetje naar kip. Voor de goede orde, ik heb mijn CSF niet gedronken.

JEFF: Dus, dit klinkt als iets dat nuttig is voor families om te doen, als ze willen bijdragen?

ED: Dat zou ik zeggen. Het is zeker niet voor iedereen, het is niet een typische, wandeling in het park soort ding om te doen, maar als je geneigd bent om zo behulpzaam mogelijk te zijn voor Huntington onderzoek, en er gebeurt een project te lopen waar je je voor kunt inschrijven, zou ik het aanmoedigen. Er zullen zeker meer ruggenmergsvloeistof verzamelingen komen, omdat het meten van de niveaus van verschillende moleculen in de ruggenmergsvloeistof zeker een belangrijke manier zal zijn om, hopelijk, trials in de ziekte van Huntington uit te voeren. Dus één manier waarop we kunnen uitzoeken of een medicijn werkt is om te zien of we de verwachte veranderingen in de ruggenmergsvloeistof zien. Om dat te kunnen doen, moeten we nu naar de ruggenmergsvloeistof kijken.

JEFF: Omdat dit onze laatste live Buzzilia sessie is, wilde ik snel vooruit kijken naar wat er morgen gaat gebeuren. Wat een sessie is over opkomende nieuwe behandelingen en therapieën, wat natuurlijk van enorm belang is en echt opwindend voor iedereen hier. Professor Bernard Landwehrmeyer gaat een overzichtslezing geven, van waar we staan in termen van therapeutische ontwikkeling. Dus, ik kijk ook met name uit naar updates over gen-uitzet benaderingen van de ziekte van Huntington. Dus het uitschakelen van het schadelijke Huntingtin gen.

ED: Waarover meer zo meteen, wanneer we met Neil Aronin spreken, maar ik denk dat we in het algemeen, het klinkt alsof we zijn, zoals nieuwe behandelingen die specifiek voor HD zijn ontwikkeld, en verschillende daarvan, gaan klinische trials ingaan in het volgende jaar, of twee.

JEFF: Ja, het is de vrucht van decennia van zorgvuldige wetenschap die gebeurt. Echt opwindende nieuwe dingen gebeuren, gewoon in het volgende jaar.

ED: Onze eerste gelukkige geïnterviewde, eigenlijk hebben we veel geluk om hem bij ons te hebben, is Jim Gusella, van Harvard Medical School. Nu, Jim is een legende onder onderzoekers van de ziekte van Huntington. Hij was cruciaal voor de ontdekking van het gen, en al het werk dat daartoe leidde. Hij is een van de meest prominente onderzoekers op het gebied van de genetica van de ziekte van Huntington gebleven. Dus, verwelkom hem alsjeblieft op het podium. Goedenavond, bedankt voor je komst. Neem plaats op onze weelderige, maar minimalistische bank. Dus, Jim, we gaan beginnen met een echt makkelijke vraag. Wat is een gen?

JIM: Dat is een ingewikkelder vraag dan je zou denken, maar ik zal proberen je de huidige definitie te geven, omdat het eigenlijk een bewegend doelwit is. Het DNA in een individu draagt een code voor het maken van de verschillende componenten van de cellen van het individu. Om dat te doen, moet de boodschap gekopieerd worden. Het wordt gekopieerd in een gerelateerd molecuul genaamd RNA. Dan wordt dat RNA gelezen door de machinerie in de cel, in veel gevallen om een eiwit te maken. Dus, de huidige definitie van een gen, is dat stukje DNA dat een RNA maakt dat functioneel is. Omdat sommige RNA’s, zo blijkt, niet worden gemaakt tot eiwitten, maar ze doen nog steeds dingen in de cel waarvan nog wordt uitgezocht wat ze precies doen. Is dat duidelijk genoeg, nu?

ED: Dat is uitzonderlijk duidelijk. Ik denk dat dat wel een applaus verdient, en ik wist dit, dat is eigenlijk een buitengewoon ingewikkelde vraag. Een beetje een curveball, toch? Dat is het Amerikaanse om te zeggen? Een beetje een curveball?

JIM: Ja.

ED: Een googly zouden we zeggen, hoewel ik niets weet van cricket, dus ik weet niet waar dat woord vandaan komt. Dus dat is wat een gen is. Op mijn heel, heel simplistische manier, als ik zou zeggen dat een gen een recept voor een eiwit was, zou je dan heel boos op me zijn?

JIM: Dat was, denk ik, waarschijnlijk de best geaccepteerde definitie tot ongeveer vijf jaar geleden.

ED: Ik neem het.

JIM: Waarschijnlijk toen jij naar school ging, Ed.

ED: Natuurlijk, het gen dat het dichtst bij de harten ligt van iedereen in dit publiek, en iedereen die thuis kijkt, is het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt, wat het Huntingtin gen is?

JIM: Ja, als je die nomenclatuur gelooft. Het is eigenlijk het HTT gen.

ED: HTT gen.

JIM: Huntingtin is het product van dat gen.

ED: Oké, elke dag is een schooldag. Omdat we weten dat dat gen het eiwit produceert dat de ziekte van Huntington veroorzaakt, waarom moeten we nadenken over andere genen?

JIM: Het is alsof, als je denkt aan een auto, en je rijdt de auto, en alles wat je in je handen hebt is een stuur. Als alles wat je in je handen had een stuur was, en er was niets anders daar, zou je niet ver komen. Het Huntingtin is een eiwit, het is belangrijk, het doet dingen, maar het doet het in de context van veel andere eiwitten en andere componenten van de cel. Dus je kunt het niet op zichzelf beschouwen. Je moet het beschouwen als onderdeel van de machine waarin het werkt. Daarom moeten we ons zorgen maken over de anderen. Nu, zoals het uitkomt, zijn de anderen niet constant. De anderen variëren net zoals Huntingtin varieert. Ze variëren niet altijd op manieren die ziekte veroorzaken, soms variëren ze gewoon in normale verschillen tussen individuen. Dus, een van de dingen om over na te denken, wanneer we nadenken over Huntington’s, niet als een zorg, maar als een kans, is als we kunnen uitzoeken hoe Huntingtin werkt in verschillende omstandigheden van mensen die variaties hebben en die vinden waar het niet zo’n erge ziekte veroorzaakt – misschien een latere aanvang of een minder ernstig verloop – dan kunnen we die informatie gebruiken. Dus we hoeven ons niet alleen zorgen te maken over hoe Huntingtin werkt, maar misschien als het nemen van een kans om het een aanwijzing naar een behandeling te maken.

ED: Dat is wat een genetische modificator is, toch? Het is een gen dat de… Nou vertel jij het me.

JIM: Je ziet dat je de ’tic’ hebt weggehaald van genetisch.

ED: Sorry daarvoor.

JIM: Dus een genetische modificator is niet noodzakelijk een gen. Het is een variatie in de sequentie van het DNA die wanneer je het vindt, je niet onmiddellijk weet hoe het werkt, noodzakelijkerwijs. Zijn aanwezigheid resulteert in een verschil in wat je ziet in een individu. Dus als waar je naar kijkt de symptomen zijn van de ziekte van Huntington in een individu, en je vindt dat die mensen die een bepaalde sequentie in hun DNA hebben nooit psychiatrische symptomen laten zien, bijvoorbeeld, dat zou een genetische modificator zijn. Je zou dan moeten ingaan en naar de DNA sequentie kijken en zeggen, “Hoe werkt dit? Werkt het omdat het onderdeel is van een gen, of werkt het op een andere manier? Omdat het iets reguleert?”

ED: Dus het is complex?

JIM: Dus het is complex, maar enorme kans, omdat kijken naar de genen eindig is. Er is slechts een beperkte hoeveelheid DNA in een persoon, ongeveer 3 miljard basen. Je kunt naar dat alles tegelijk kijken. Het is heel anders dan kijken naar het universum van omgevingsfactoren die betrokken zouden kunnen zijn, omdat je in wezen naar een gesloten systeem kunt kijken en geleidelijk alle verschillen elimineren als ofwel niets betekenend, of heel belangrijk.

ED: Dus jij was instrumentaal in de ontdekking van de genetische marker 30 jaar geleden, en het gen 20 jaar geleden. We hebben veel genen; je kunt ze allemaal opsluiten in een lab, en ze bestuderen totdat je je antwoorden hebt. Dus, hebben we genetische modificatoren? Weten we wat ze zijn?

JIM: We hebben geen genetische modificatoren waarvan we precies weten wat ze zijn in mensen, en precies wat hun effecten zijn. Er zijn proof of principle genetische modificatoren in knock-in muismodellen, waar specifieke genen zijn gevonden die de ziekte modificeren. Er zijn kandidaat modificatoren die zijn gevonden in mensen die DNA sequenties vertegenwoordigen, die lijken alsof ze een effect hebben, maar het is in een heel vroeg stadium. In de zin dat het vinden van valse resultaten, wanneer je naar miljoenen en miljoenen mogelijkheden tegelijk kijkt, heel frequent is. Dus je moet uit je weg gaan om te bewijzen dat wat je denkt dat waar is, in feite geen vals resultaat is. We zijn daar nu midden in, als onderdeel van een wereldwijde samenwerking die naar duizenden patiënten met de ziekte van Huntington kijkt.

ED: Mensen die HD Buzz volgen, of het nieuws van dit soort bijeenkomsten heel nauw volgen, zijn misschien bekend met wat er de afgelopen paar jaar is gebeurd. Wat is dat we dachten dat we enkele genen hadden gevonden die er behoorlijk goed uitzagen, en het lijkt erop dat misschien een zorgvuldiger herziening daarvan misschien die van tafel heeft gehaald. Wat gebeurde er daar?

JIM: De manier waarop je zou zoeken naar modificatoren is veranderd met verbeterende technologie. Het was vroeger, waarschijnlijk tot zes of zeven jaar geleden, dat je echt alleen één gen kon uitkiezen en ernaar kijken, en zeggen, “Varieert dit tussen mensen?” Je zou, in feite, tot het punt kunnen komen dat het wel varieert, en dan in een kleine steekproef van een paar honderd mensen, lijkt het alsof de mensen een bepaalde vorm van het gen hebben, laten we zeggen, latere aanvang ziekte. Maar je bestudeert dat gen zonder rekening te houden met de 25.000 andere genen waar je niet naar hebt gekeken. Dus we hebben nu de mogelijkheid om naar ze allemaal tegelijk te kijken. Het komt neer op een analogie die ik eerder vandaag in een van mijn lezingen gebruikte, wat is als je denkt aan het opgooien van een munt; als je een munt acht keer opgooit en acht keer achter elkaar kop krijgt, ga je denken dat dat een munt is die vast zit. Als je het 1.000 keer opgooit, ben je bijna gegarandeerd, tijdens die 1.000 keer, om acht koppen op een rij te vinden, op een bepaald moment. Het is zo met genetische modificatoren; als je alleen naar een paar kijkt en dan inzoomt op degenen die er positief uitzien, heb je dingen uitgepikt die misschien niet waar zijn, maar als je naar ze allemaal hebt gekeken, en dan alleen naar degenen hebt gekeken die positief zijn, ga je dingen vinden die echt zijn. We hebben nu de mogelijkheid om naar ze allemaal te kijken. Dus door die nieuwe technologie te nemen en terug te kijken naar de oude, vonden we dat we in feite optimistisch waren over de oude.

ED: Dus in zekere zin mag het slecht nieuws klinken dat er dingen zijn die vroeger modificatoren waren, maar misschien niet, maar eigenlijk zou mijn manier van kijken ernaar zijn om terug te keren naar het idee dat wetenschap cumulatief is. Eigenlijk wat er is gebeurd is dat we nu betere gereedschappen hebben voor het onderscheiden tussen valse resultaten, en echt solide resultaten?

JIM: We hebben betere gereedschappen, en het positieve is ook dat in het verleden, toen je een modificator identificeerde waarvan je dacht dat die echt was, je toen moest gaan en het biologisch bewijzen. Je moest in een biologisch systeem gaan en het bestuderen. Dat doen is veel werk, veel kosten, en veel tijd, en is niet altijd definitief. Terwijl met de genetica nu, omdat je naar alles tegelijk kunt kijken, kun je tot een definitief resultaat komen zonder ooit in het biologische systeem te gaan, door pure statistiek. Dan, wanneer je wel dat werk doet van in het biologische systeem gaan, weet je dat je aan iets echts werkt. Dus je hebt ook werk vermeden door nu die dingen te elimineren die je in staat stellen om direct naar het biologische systeem te gaan wanneer je dat niet hoeft te doen. Je bent er van weggegaan; je kunt het bewijs krijgen dat iets echt is, en nu gewoon het bestuderen. Het bespaart veel tijd, zodra je het hebt.

ED: Fantastisch. Het werk gaat dus door met enorme steekproeven, met duizenden patiënten die hun DNA hebben gedoneerd, en je bent optimistisch?

JIM: Ik ben zeer optimistisch. Dat gezegd hebbende, het is slechts een beginpunt, want de manier waarop deze genetische modificatiestudies werken is dat je niet naar een monster kijkt, iets vindt, en dan stopt. Hoe meer monsters je hebt, hoe meer je zult vinden, en hoe meer monsters je hebt met verschillende ziektekenmerken, hoe meer verschillende dingen je kunt ontdekken. Het is dus een cumulatief proces waarbij de eerste modificaties die je vindt je iets geven om aan te werken waarvan je weet dat het de ziekte verandert. Je weet ook dat als je meer monsters onderzoekt, je meer dingen zult vinden die de ziekte veranderen, en zo krijg je een beter beeld van hoe je het precies kunt veranderen.

ED: Hartelijk bedankt, Jim, bedankt dat je er was. Veel succes met het lopende onderzoek.

JIM: Dank je wel.

JEFF: Nu kijken we uit naar een wetenschapper die morgen spreekt en die werkt aan deze nieuwe gen-onderdrukkende medicijnen, Neil Aronin van de Universiteit van Massachusetts. Over gen-onderdrukking gesproken; als Ed en ik met patiënten praten, is dit zeker waar we het meest over horen, maar veel mensen die thuis kijken weten natuurlijk niet dat het bestaat. Kun je een korte definitie geven van deze therapeutische aanpak?

NEIL: Nou, ik ben blij dat Jim het DNA, RNA en eiwit heeft uitgelegd, want dat maakt mijn redenering een stuk makkelijker. Gen-onderdrukking is eigenlijk een manier om te voorkomen dat het boodschapper-RNA het eiwit aanmaakt.

JEFF: Dus we hebben dit HTT-gen dat dit tussenmolecuul maakt, en dat verandert dan in het eiwit?

NEIL: Dat klopt, en de endogene, of natuurlijke RNA’s die dit doen zijn die kleine, niet-coderende RNA’s die Jim noemde.

JEFF: Ze maken geen eiwitten?

NEIL: Ze maken geen eiwitten, maar ze maken wel kleine RNA’s die boodschapper-RNA kunnen herkennen en reguleren. Ze reguleren dus normaal. Ze reguleren hoeveel van het boodschapper-RNA wordt gemaakt om vervolgens eiwit te maken.

JEFF: Dus het idee is om dit natuurlijke proces dat in cellen bestaat te kapen en het in plaats daarvan te zeggen: “Hé, ga het slechte Huntingtine weghalen”?

NEIL: Dat klopt. Er zijn twee natuurlijke processen. Het eerste dat werd ontdekt was eigenlijk in wormen. Deze RNA’s werden gemaakt in twee verschillende strengen die verbonden waren. Dat wordt een SI genoemd, of small interfering RNA. Die maken wij niet. Wij maken wat micro-RNA wordt genoemd, dat ongeveer dezelfde grootte heeft als het siRNA, maar er is maar één streng. We hebben er waarschijnlijk bijna 1.000, en de meerderheid, ik zou zeggen twee derde, zit in de hersenen.

JEFF: Dus, bovenop de complexiteit van deze normale dingen die we maken, is er ook de complexiteit waarover we vaak van patiënten horen dat ze over ASO’s en RNAi horen. Dit zijn verschillende moleculen die hetzelfde lijken te doen. Kun je kort de verschillende benaderingen uitleggen?

NEIL: Natuurlijk. De ASO is een synthetisch molecuul dat voornamelijk uit DNA bestaat. Dat is ook waar genen van gemaakt zijn. Ze zijn enkelstrengs, ongeveer even groot als een siRNA of het micro-RNA, maar ze werken op een heel andere manier. De ASO’s komen een cel binnen en combineren dan met een enzym, of eiwit dat andere eiwitten knipt, genaamd RNase-H. Er zijn voordelen aan de ASO’s, en er zijn voordelen aan de micro-RNA’s of de siRNA’s. ASO’s hebben meestal veel meer nodig om een cel binnen te komen, en het is moeilijker, zoals je weet omdat je hebt deelgenomen aan sommige van deze studies. Het is moeilijker om van tevoren te weten hoe het gaat werken. De siRNA’s en de micro-RNA’s kunnen eigenlijk experimenteel worden ontworpen en werken met veel kleinere concentraties.

JEFF: Eén ding, en ik wilde dit ter sprake brengen, gewoon geïnteresseerd in volledige openheid, ik werk aan een andere technologie dan waar jij aan werkt. Ik denk dat patiënten en families soms denken: “Dit is zo stom, ze concurreren in zekere zin met elkaar”. Ik denk dat ik als wetenschapper van nature denk dat het eigenlijk een heel goede zaak is. Ik vraag me af of je daar iets over kunt zeggen, hoe jij daarover denkt?

NEIL: Hoe ik me voel over de concurrentie? Ik weet het niet.

JEFF: Is het goed voor de wetenschap, of slecht voor de wetenschap?

NEIL: Ze kunnen complementair zijn. Zoals blijkt uit enkele vroege studies, kunnen ASO’s bepaalde hersengebieden beter bereiken dan kleine RNA’s of RNA’s die zijn ingebed in een virus dat we inbrengen, en daar zullen we het morgen over hebben. Je kunt je dus voorstellen dat er in de toekomst een behandeling met een ASO zou kunnen zijn, complementair aan die met de RNAi.

JEFF: Op een bepaalde manier hadden we dit niet geweten als verschillende labs niet aan verschillende benaderingen werkten in het begin?

NEIL: Correct.

JEFF: We hebben je naam een paar keer gelezen in verband met, van alle dingen, schapen, en onderzoek met schapen. Kun je uitleggen waarom je in hemelsnaam schapen zou willen bestuderen?

NEIL: Ik zal je de uitleg geven die ik aan mijn moeder gaf, die zei: “Ik dacht dat je naar de medische faculteit ging?”, en ik werk met schapen, dat kun je begrijpen. CHDI heeft een kolonie schapen opgezet die het gemuteerde Huntington-gen hebben. Het is een transgeen schaap. Dit is een wereldwijde inspanning. Het werd opgezet door een laboratorium onder leiding van Richard Faull en Russell Snell in Auckland, dus in Nieuw-Zeeland. De schapen worden gekweekt en grootgebracht op een Australische schapenboerderij, die we ook hebben bezocht. Het zag eruit als een schapenboerderij voor mij, maar wat weet ik daarvan? We hebben de behandeling van deze schapen georganiseerd met een Adeno-geassocieerd virus dat een micro-RNA of klein RNA bevat dat zich richt op het gemuteerde Huntingtine. De reden waarom we dat doen is dat we de veiligheid willen vaststellen, want dat hoor je de hele tijd. We moeten aantonen dat deze AV, siRNA’s of micro-RNA’s veilig zijn en de hersenen niet beschadigen. Ook wat werkzaamheid; hoeveel onderdrukking of eliminatie van het gen we kunnen verwachten.

JEFF: Dus hoe goed werken ze in de grotere hersenen?

NEIL: Ja. We zijn van plan dit eind november te doen, en we hebben ongeveer 120 schapen tot onze beschikking.

ED: Briljant, nou, we laten het hierbij. Heren, hartelijk dank allebei.

Meer informatie

• 2013 Wereldcongres over de ziekte van Huntington
• Volledige video (41 minuten) op YouTube