Vijand voor de poorten – huntingtine verstoort nucleair transport
Twee recente studies tonen aan hoe een cellulair grenscontrolesysteem misgaat bij HD, wat nieuwe wegen opent voor HD-onderzoek.
Spannende nieuwe studies leveren bewijs dat een bepaald soort cellulair transport misgaat bij de ziekte van Huntington. Specifiek hebben onderzoekers geleerd dat het verkeer in en uit het controlecentrum van de cel – de
Cellulaire grenscontrole
In het centrum van elke cel bevindt zich een complex zoemend centrum van informatieopslag en -verwerking – de celkern. De nucleus is omgeven door een dubbelwandige grens, of membraan, die het scheidt van de rest van de cel. Het nucleaire membraan stelt de nucleus in staat om zijn kostbare inhoud, het molecuul van het leven, DNA, te beschermen.
Het DNA is de instructiehandleiding voor het maken van eiwitten die de cel nodig heeft om te overleven, groeien en delen. In feite moet de nucleus informatie ontvangen over de status van de cel, beslissen welke eiwitten gemaakt moeten worden en chemische signalen genaamd mRNA (waarbij de ‘m’ staat voor messenger) terugsturen over het membraan waar het meeste van de eiwitproductie wordt uitgevoerd.
Over het algemeen moet het nucleaire membraan nuttige chemicaliën doorlaten, terwijl het potentieel schadelijke chemicaliën, zoals die welke DNA kunnen beschadigen, buitenhoudt. Om dit te bereiken, hebben cellen een manier bedacht om het verkeer dat het membraan oversteekt te controleren.
Elke nucleus is bezaaid met duizenden poriën, die fungeren als toegangspoorten in en uit de nucleus. Op dezelfde manier als een paspoort een persoon toestaat om door een beveiligingspoort aan een grens te gaan, moeten eiwitten die toegang willen tot de nucleus meestal een korte sequentie tonen die hen toestaat de porie over te steken. Als ze de juiste sequentie kunnen presenteren, zal een gespecialiseerd eiwit-escort hen door de porie dragen. In de cel kost deze beweging energie, zoals het betalen van tol. Het nadeel van zo’n fijn afgesteld grenscontrolesysteem is dat als het gecompromitteerd wordt, het een ramp kan betekenen voor de cel.
Er wordt gedacht dat naarmate nucleaire poriën ouder worden, ze hun vermogen verliezen om selectief het verkeer dat ze oversteekt te filteren, wat zou kunnen bijdragen aan normale menselijke veroudering. Mensen die mutaties erven die de vorm van het nucleaire membraan verstoren, verouderen verwoestend snel, een aandoening bekend als progeria. Twee recente studies van Amerikaanse teams richten de aandacht volledig op HD, en tonen aan dat het gemuteerde huntingtine-eiwit grote problemen kan veroorzaken voor het nucleaire transportsysteem.
Misvormde membranen
In de eerste studie, geleid door Dr Jeffrey Rothstein van Johns Hopkins University, keken onderzoekers naar hersencellen van verouderende muizen, waarbij ze bijzondere aandacht besteedden aan de vormen van de nucleaire membranen. Ze ontdekten dat naarmate de muizen ouder werden, de membranen steeds meer misvormd raakten, waarbij ze plooien of vouwen leken te ontwikkelen.
“Deze resultaten tonen aan dat HD problemen die normaal gesproken bij verouderende cellen worden gezien, zou kunnen versnellen”
Ze herhaalden vervolgens hun experiment, maar deze keer met HD-muizen, en ontdekten dat afwijkingen in het nucleaire membraan vaker voorkwamen en op jongere leeftijd verschenen. Belangrijk is dat ze hetzelfde effect zagen toen ze cellen van mensen met en zonder HD vergeleken. Deze resultaten tonen aan dat HD problemen zou kunnen versnellen die normaal gezien worden in verouderende cellen.
De boodschapper neerschieten
Om te zien of de veranderingen in membraanvorm het transport erover beïnvloedden, keken ze naar mRNA-niveaus in de nucleus. Zoals eerder vermeld, moet mRNA boodschappen dragen van de nucleus, over het membraan naar de rest van de cel.
Normaal wordt het mRNA gevonden nabij de eiwitproducerende machinerie in de cel, maar in zowel menselijke als muizencellen veroorzaakte gemuteerd huntingtine dat mRNA zich ophoopte in de nucleus. Dit suggereert dat het transport van mRNA over het membraan mogelijk geblokkeerd is bij HD.
Hoe zou dit kunnen gebeuren? De onderzoekers keken naar twee eiwitten die normaal helpen bij het regelen van nucleair verkeer, genaamd Gle1 en RanGAP1. Het eerste eiwit, Gle1, is een escort die mRNA helpt door de nucleaire poriën te komen. Het tweede, RanGAP1, zorgt ervoor dat er een voorraad energie beschikbaar is aan de binnenkant van het membraan, zodat mRNA’s die uit de nucleus reizen de ’tol’ kunnen betalen om door de poriën te komen.
Beide eiwitten leken vast te plakken aan aggregaten van gemuteerd huntingtine die zich in de nucleus of net buiten de nucleus bevonden. Dit verhindert mogelijk dat ze mRNA door de porie helpen, wat de nucleaire mRNA-ophoping die gezien wordt in HD-cellen zou kunnen verklaren.
Interessant is dat ze ontdekten dat het DNA, dat normaal beschermd wordt door het nucleaire membraan, meer schade had opgelopen in HD-cellen. Of dit echter werd veroorzaakt door de beschadigde nuclei of door andere mechanismen (zoals die beschreven in dit recente HDBuzz-artikel: https://en.hdbuzz.net/233) is nog onduidelijk.
Lekkende poriën
In de tweede recente studie, geleid door Dr Clotilde Lagier-Tourenne van Massachusetts General Hospital, keken onderzoekers ook naar RanGAP1. Ze ontdekten, net als de eerste studie, dat het vastkleefde aan gemuteerde huntingtine-aggregaten.
Ze richtten zich vervolgens op de nucleaire poriën zelf – ze zagen dat twee eiwitten die de poriën vormen ook vastplakten aan huntingtine-aggregaten en verspreid leken te zijn door de cel in plaats van gelokaliseerd te zijn bij het membraan waar de poriën zich bevinden. Dit suggereert dat de basisstructuur van de poriën gecompromitteerd zou kunnen zijn bij HD.
De onderzoekers gingen vervolgens kijken naar eiwit-ladingen die door de porie getransporteerd worden en ontdekten dat de ladingen de neiging hadden om verkeerd geplaatst te zijn aan de ene of andere kant van het nucleaire membraan, wat suggereert dat het filtermechanisme van de poriën mogelijk niet effectief werkt bij HD, wat leidt tot ‘lekkende’ poriën.
Kan nucleair transport gered worden bij HD?
“Het is altijd spannend om een compleet nieuwe manier te ontdekken waarop HD celproblemen veroorzaakt, wat mogelijk deuren opent naar behandelingen.”
Ten slotte testten de onderzoekers of ze nucleair transport in hun experimenten konden verbeteren. Ze ontdekten dat door kunstmatig de niveaus van RanGAP1 te verhogen – betrokken bij de energietol die vaak vereist is om de porie over te steken – ze enkele van de negatieve effecten van HD bij vliegen konden verminderen.
Daarnaast konden ze medicijnen gebruiken die gericht zijn op nucleair transport om normaal transport over het membraan te herstellen in HD-achtige cellen die in het lab waren gekweekt. Bijvoorbeeld, een medicijn genaamd KPT-350 voorkomt dat een van de eiwit-escorts dingen uit de nucleus draagt. Het medicijn leek het effect van de lekkende poriën tegen te gaan, waarbij de balans tussen de ladingen binnen en buiten de nucleus werd hersteld.
Samenvatting
Het is bemoedigend dat twee teams tot dezelfde belangrijke conclusie kwamen – dat HD nucleair transport beschadigt – vanuit verschillende uitgangspunten. Beide studies gebruikten verschillende diermodellen en experimenten, inclusief cellen afkomstig van HD-patiënten, dus we kunnen er redelijk zeker van zijn dat HD een impact heeft op nucleair transport.
Een team toonde in principe aan dat nucleaire transportdefecten gericht konden worden met medicijnen. Deze experimenten werden echter uitgevoerd op cellen die in het lab waren gekweekt en verdere tests moeten worden uitgevoerd om te zien of nucleair transport gecorrigeerd kan worden in meer realistische systemen zoals diermodellen.
Het is nog steeds onduidelijk hoe precies de nucleaire grenscontrole gecompromitteerd wordt bij HD. Hoewel deze studies aantonen dat belangrijke onderdelen van de transportmachinerie, zoals RanGAP1 en Gle1, kunnen vastplakken aan aggregaten van gemuteerd huntingtine binnen de nucleus, suggereert een andere recente studie dat alleen aggregaten buiten de nucleus nucleair transport schaden. Aan de andere kant konden de twee studies in dit artikel aantonen dat problemen met nucleair transport kunnen optreden zonder duidelijke aggregaten. In toekomstig werk zal het belangrijk zijn om de relatie tussen aggregaten en nucleair transport te testen.
Het is altijd spannend om een volledig nieuwe manier te ontdekken waarop HD cellen problemen veroorzaakt, wat mogelijk deuren opent naar behandelingen. Een zekerheid is dat deze nieuwe bevindingen een golf van onderzoeksactiviteit zullen creëren gericht op nucleaire transportdefecten bij HD. We kijken uit naar de volgende studie.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
