Spanning en Hoop terwijl PTC’s Huntington-medicijn een grote mijlpaal bereikt op weg naar de eindstreep

Op 5 mei heeft PTC Therapeutics de resultaten vrijgegeven van hun lopende fase 2 klinische studie, PIVOT-HD, voor PTC-518, dat nu votoplam heet. Spannend genoeg kondigden ze aan dat deze studie haar primaire doelstelling heeft gehaald: votoplam bleek de niveaus van het huntingtine eiwit te verlagen. We hebben ook meer geleerd over de veiligheid van dit medicijn en enkele inzichten in hoe het mogelijk biomarkers en symptomen van de ziekte van Huntington (ZvH) kan beïnvloeden. Laten we erin duiken.

Wat is votoplam?

Votoplam behoort tot een klasse van medicijnen die bekend staat als splice-modulatoren. Het medicijn kan dagelijks in pilvorm worden ingenomen – een handige en niet-invasieve methode van toediening. Het medicijn is een chemische stof die verandert hoe het RNA-molecuul, dat de instructies voor het maken van het huntingtine eiwit codeert, wordt verwerkt. Het medicijn zorgt ervoor dat het RNA-bericht wordt afgebroken, waardoor er minder huntingtine eiwit wordt geproduceerd.

Het medicijn is niet selectief, wat betekent dat het zowel de normale vorm van het huntingtine eiwit als de verlengde vorm, die mensen met de ZvH maken, verlaagt. Votoplam werkt systemisch – dit betekent dat het door het hele lichaam werkt, niet alleen in de hersenen en het centrale zenuwstelsel zoals veel andere therapie-studies die gericht zijn op het verlagen van huntingtine. In PIVOT-HD wordt de pil getest in doseringen van 5 en 10 milligram (mg) vergeleken met placebo, in twee verschillende groepen mensen met de ZvH; degenen met stadium 2 van de ziekte en degenen met stadium 3 van de ziekte.

De oorspronkelijke studie was ontworpen om slechts 12 maanden te duren, met resultaten na 12 weken en 12 maanden. Daarna mochten alle deelnemers in een “open label extensie” fase blijven, ook wel OLE genoemd – hier blijven mensen het medicijn innemen, of switchen ze van placebo naar het medicijn, terwijl ze nog steeds worden gevolgd in de studie om een beter idee te krijgen van de lange termijn effecten van het medicijn.

Doelen in klinische studies

Aan het begin van een klinisch onderzoek worden een reeks uitkomsten vastgesteld die definiëren wat de fabrikant verwacht dat er gebeurt bij mensen die het medicijn krijgen. Het is een beetje zoals biljarten, waar spelers de stoten moeten aankondigen voordat ze ze maken. Het laat de intentie door het proces heen zien. Deze gedefinieerde uitkomsten worden “eindpunten” genoemd. Dit is naast de veiligheidsparameters, die van groot belang zijn in alle fasen van klinische studies en zelfs nadat een medicijn is goedgekeurd.

In een fase 2-onderzoek testen we doorgaans of het medicijn doet waarvoor het ontworpen is, op basis van de vooraf gedefinieerde eindpunten, op manieren die we precies kunnen meten. In het geval van votoplam was het primaire eindpunt het verlagen van de hoeveelheid huntingtine eiwit.

Aanvullende metingen toetsen of het medicijn de ziekte daadwerkelijk ten goede kan komen. Voor de PIVOT-HD-studie gebruikt PTC verschillende klinische onderzoeken om de progressie van de ZvH te meten. Daarnaast verzamelt PTC gegevens die de biologische voortgang van de ziekte meten. Hiervoor gebruiken ze MRI om het volume van de hersenen te meten, waarvan we weten dat dit afneemt naarmate de ziekte vordert. Ze meten ook het ‘Neurofilament Light’ eiwit (NfL), een indicator voor de gezondheid van neuronen. We weten dat de NfL-niveaus stijgen wanneer hersencellen verloren gaan door de ZvH en de ziekte vordert.

“Op 5 mei publiceerde PTC Therapeutics de resultaten van hun lopende fase 2 PIVOT-HD klinische studie naar PTC-518, inmiddels omgedoopt tot votoplam. Veelbelovend nieuws: de studie behaalde het primaire eindpunt – votoplam bleek het huntingtine-eiwit te verlagen.”

Wat zegt de PIVOT-HD-data tot nu toe…

In deze update van PTC deelden ze de gegevens van alle deelnemers op de tijdstippen van 12 weken en 12 maanden, evenals enkele eerste resultaten van deelnemers die het 24-maanden tijdstip hebben bereikt.

Veiligheid

De belangrijkste boodschap is dat het medicijn veilig blijkt – er waren geen ernstige bijwerkingen (SAE) veroorzaakt door votoplam. Dit heeft eerdere onderzoeken voor de ZvH in het verleden stopgezet, dus dit is goed nieuws voor de ZvH-gemeenschap.

Verlagen van Huntingtine

Ten tweede, de niveaus van het huntingtine eiwit worden inderdaad verlaagd door votoplam. PTC deelde gegevens waaruit blijkt dat de huntingtine-niveaus verlaagd werden bij de deelnemers die votoplam innamen, tot de 12-maanden meting. Dit is echt de belangrijkste meetwaarde, aangezien het verlagen van huntingtine het primaire eindpunt van deze studie was.

Zowel in bloed als in ruggenmergvocht, zag PTC dat de hogere dosis van het medicijn de huntingtine-niveaus meer verlaagde. Dit dosisafhankelijke effect werd bevestigd voor deelnemers met stadium 2 of stadium 3 van de ZvH.

In de update van 5 mei hadden ze het materiaal van de 24-maand meetpunt nog niet geanalyseerd op huntingtine-niveau, dus dat is iets waar we naar uitkijken in een toekomstige update.

Biomarkers

Vervolgens – NfL. NfL is een cruciale biomarker voor HD. Het is een goede manier om de gezondheid van neuronen in de hersenen te meten voor HD en andere hersenziekten. De gegevens op 12 maanden werden niet gepresenteerd voor alle deelnemers, dus we hebben nog geen totaalbeeld.

In plaats daarvan werden de gegevens opgedeeld in subgroepen op basis van het HD-ISS stadium. Deze subgroep-analyse suggereert dat er misschien een iets positiever effect is bij mensen met stadium 2 van de ZvH, maar de gegevens zijn minder duidelijk voor mensen met stadium 3 van de ZvH. Het goede nieuws is dat ze geen NfL niveau “pieken” zagen die in andere onderzoeken naar huntingtine-verlagende medicijnen werden gemeten.

Bij mensen die dit medicijn al 24 maanden innemen, werden NfL-niveaus in bloedmonsters lager gevonden dan verwacht. Deze gegevens zouden kunnen suggereren dat votoplam mogelijk een beschermend effect heeft op hersencellen op langere termijn. Bij de ziekte van Huntington, zouden we een NfL-stijging van ongeveer 12% per jaar verwachten. Voor de deelnemers die votoplam gebruikten, daalden de NfL-niveaus 9% voor degenen op 5 mg en ongeveer 14% voor degenen op 10 mg. Dit zijn veelbelovende resultaten, maar het is belangrijk op te merken dat dit uitkomsten zijn van een veel kleiner aantal deelnemers dan de 12-maanden gegevens, dus het moet voorzichtig worden geïnterpreteerd. Bovendien waren deze metingen van het 24 maanden-tijdstip van deelnemers die in stadium 2 van de ziekte waren bij aanvang van de studie.

Hersenscans (MRI)

“Bij mensen die dit middel al 24 maanden gebruiken, bleken de NfL-niveaus in bloedmonsters lager dan verwacht. Deze gegevens suggereren mogelijk dat votoplam op langere termijn een beschermend effect heeft op hersencellen.”

Verdere resultaten die PTC deelde, waren veranderingen in hersenvolume. Deze gegevens waren moeilijker te interpreteren – na 12 maanden leek er geen duidelijk patroon te zijn van hoe votoplam veranderingen in hersenvolume zou kunnen beïnvloeden.

Dit kan om verschillende redenen zijn die het meten van hersenvolume ingewikkeld maken, zoals de invloed van verlies van hersencellen versus zwelling van hersencellen. Als er ontsteking ontstaat in de hersenen, zou het kunnen lijken alsof het volume groter is doordat cellen kunnen gaan zwellen. Een andere factor hierin zou timing kunnen zijn – 12 maanden is misschien gewoon niet lang genoeg om betekenisvolle veranderingen in hersenvolume te zien. Dus het is nog niet duidelijk hoe votoplam hersenvolume zou kunnen beïnvloeden.

Klinische metingen

Andere resultaten die moeilijk te interpreteren waren, zijn de klinische metingen. Om te bepalen hoe votoplam de progressie van de ZvH zou kunnen beïnvloeden, keek PTC naar:

• Totale Functionele Capaciteit (TFC) – een verzameling vragen die de mogelijkheid meet om zelfstandig te leven en functioneren.
• Totale Motorische Score (TMS) – een klinische beoordeling van de bewegingssymptomen die gepaard gaan met de ZvH.
• De Symbol Digit Modalities Test (SDMT) – die mensen vraagt om cijfers aan symbolen te koppelen om visuele aandacht en verwerkingssnelheid van gedachten te meten.
• De Stroop Word Reading test (SWR) – die de concentratie meet bij cognitieve interferentie.
• De gecombineerde Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) – een verzameling van al de bovenstaande tests die de dagelijkse functionaliteit meet, terwijl ook de controle over bewegingen, het vermogen om aandacht te besteden en geheugen wordt beoordeeld. Aangezien cUHDRS een verzameling is van TFC, TMS, SDMT en SWR, kan de score beïnvloed worden door elke afzonderlijke meting.

Over het algemeen leek cUHDRS iets te verbeteren voor mensen met het minder gevorderde stadium (stadium 2) na 12 maanden. De verbeteringen leken voornamelijk gedreven door de TMS en SDMT, wat suggereert dat deze bescheiden verbeteringen verband houden met beweging en denken. Echter, verbeteringen in SDMT werden alleen gezien bij de hogere (10 mg) dosisgroep.

Voor mensen met een meer gevorderd stadium (stadium 3) waren de resultaten na 12 maanden minder duidelijk. De cUHDRS toonde een zeer kleine verbetering voor mensen in deze groep op de lage (5 mg) dosis, maar degenen op de hogere (10 mg) dosis zagen geen verbetering van de score. Er was ook geen duidelijke aanwijzing welke specifieke metingen de cUHDRS-scores beïnvloedde.

Voor de gegevens die we hebben van de Stadium-2 deelnemers die tot nu toe het 24-maanden tijdstip hebben bereikt, lijken de klinische metingen vergelijkbaar – er zijn gunstige verbeteringen in cUHDRS die schijnbaar in een dosisafhankelijke manier plaatsvinden. In deze gegevens lijkt deze positieve trend gedreven door verbeteringen in TFC en SDMT, wat wijst op verbeteringen in functionele capaciteit en cognitie. De verbeteringen op TMS van 12 maanden werden niet gehandhaafd, wat betekent dat veranderingen in bewegingssymptomen hier geen rol lijken te spelen zoals we zagen na 12 maanden.

Farmacologie: Dosis is belangrijk

Een interessante vraag die uit deze update naar voren komt, is hoeveel huntingtineverlaging we nodig hebben? De bescheiden klinische voordelen die door de resultaten van PIVOT-HD worden gesuggereerd, gebeuren bij een verlaging van 24% (lage dosis) tot 39% (hoge dosis) van huntingtine. Dit suggereert dat we misschien niet zoveel huntingtine hoeven te verlagen als we eerder dachten – naar ongeveer 50%. Maar het roept ook de vraag op: als we huntingtine verder verlagen met votoplam, zullen we dan sterkere klinische effecten zien?

Voor degenen met stadium 2 ziekte zag PTC enkele tekenen van klinische verbeteringen bij de lage dosis (5 mg), die verder verbeterden bij de hoge dosis (10 mg), wat suggereert dat meer medicijn en meer verlaging misschien beter kunnen zijn. Echter, voor mensen in stadium 3 suggereerden de resultaten niet dat meer medicijn een beter resultaat had – dit kan door verschillende redenen komen. Het kan zijn dat mensen in stadium 3 andere medicijnen nemen die de klinische onderzoeken beïnvloeden die gemeten worden. Bijvoorbeeld, medicijnen voor chorea-gerelateerde bewegingen zouden de motorische tests kunnen beïnvloeden. Of, de resultaten zouden kunnen suggereren dat hoe eerder we mensen behandelen, hoe effectiever het medicijn zal zijn. Een andere mogelijkheid in de toekomst is dat we de dosis van een medicijn moeten afstemmen op het stadium van de ziekte bij de persoon die wordt behandeld.

De data die verschillen toont in stadium 2 en stadium 3 leidt tot de vraag: heeft votoplam een ander klinisch effect afhankelijk van het stadium van de ziekte? Naarmate we meer gegevens verzamelen uit de PIVOT-HD-studie, kan dit helpen bij het bepalen van de inclusiecriteria voor toekomstige klinische onderzoeken.

“Voor nu roept de data die verschillen laat zien tussen stadium 2 en stadium 3 de vraag op: heeft votoplam een verschillend klinisch effect afhankelijk van het ziekte­stadium? Naarmate er meer gegevens uit de PIVOT-HD-studie beschikbaar komen, kan dit helpen om inclusiecriteria voor toekomstige klinische studies te bepalen.”

Lessen voor andere medicijnen in onderzoek of in aantocht?

Een andere belangrijke bevinding uit deze update is dat niet-selectieve verlaging van zowel het reguliere als het uitgebreide huntingtine-eiwit redelijk veilig lijkt te zijn. Dit is goed nieuws voor andere therapeutische benaderingen met zogenaamde “totaal huntingtine” verlaging die worden onderzocht, zoals tominersen en AMT-130.

Een andere belangrijke vraag die dit onderzoek opwerpt is hersenen versus lichaam – hoe belangrijk is het om huntingtine-verlaging door het hele lichaam te richten, of alleen in de hersenen? Hoeveel van het uitgebreide huntingtine dat buiten de hersenen wordt gecreëerd draagt bij aan de ziekte van Huntington? En, zijn er andere ziektegerelateerde effecten die door het lichaam veroorzaakt worden? Om deze vragen te beantwoorden, zal het belangrijk zijn voor wetenschappers om de klinische onderzoeksgegevens van votoplam te vergelijken met andere huntingtine-verlagende benaderingen die specifiek gericht zijn op de hersenen.

Voorzichtig optimisme

Hoewel de nieuwe gegevens van PIVOT-HD veelbelovend zijn, zijn er nog steeds gegevens te analyseren en onbeantwoorde vragen. Bijvoorbeeld, we wachten nog op de huntingtine metingen van het 24-maanden tijdstip. Bovendien zijn de effecten op sommige klinische eindpunten nog niet helemaal duidelijk, maar ze lijken te gaan in een richting die positief is voor sommige groepen.

De gegevens die in de update van 5 mei gepresenteerd zijn, lijken echter de groene vlaggen voor votoplam voort te zetten. Dit positieve nieuws zou voor PTC kunnen leiden tot gesprekken met de FDA voor een mogelijke versnelde goedkeuring van votoplam, met behulp van de gedefinieerde meetwaarden van december, maar het bedrijf gaf niet aan of dit het pad zou zijn dat ze zouden volgen. Hun volgende uitdaging is om meer data-analyse uit te voeren en de gegevens te verwerken met hun nieuwe partner Novartis om de volgende stappen voor votoplam te bepalen.