We zijn niet alleen, en zien meer REDs
Wetenschappers hebben ontdekt dat meer mensen de genetische veranderingen hebben die ten grondslag liggen aan repeat expansion-ziekten, zoals HD, dan eerder gedacht. Deze nieuwe gegevens vertellen artsen om expansion-ziekten meer in overweging te nemen bij het diagnosticeren van mensen met neurologische symptomen.
Een recente studie gepubliceerd in Nature Medicine, keek naar hoe vaak bepaalde genetische ziekten voorkomen in de bevolking. De ziekten die ze onderzochten worden repeat expansion-ziekten genoemd en omvatten de ziekte van Huntington (HD). De onderzoekers ontdekten dat de genetische eigenschappen die ten grondslag liggen aan deze ziekten vaker voorkomen dan eerder berekend. In dit artikel gaan we in op wat de wetenschappers hebben gevonden, en wat dit zal betekenen voor de HD-gemeenschap en daarbuiten.
Wat zijn REDs?
HD wordt veroorzaakt door een uitbreiding van een herhalend stuk -C-A-G- DNA-letters in het huntingtin-gen. Iedereen heeft deze herhalende CAGs, maar als je er te veel hebt, dan ontwikkel je HD als je lang genoeg leeft.
HD is niet de enige soort ziekte die wordt veroorzaakt door dit type genetische verandering. Er is eigenlijk een hele familie van genetische aandoeningen die Repeat Expansion Disorders, of REDs worden genoemd. Deze omvatten ziekten zoals spinocerebellaire ataxieën, sommige vormen van ALS/Lou Gehrig’s ziekte, Fragile X-ziekte, Friedreich’s ataxie, Myotonische Dystrofie, spinale bulbaire spieratrofie, en anderen.
Berekenen hoeveel mensen getroffen zijn door REDs
Een langdurig probleem in de menselijke genetica en de studie van ziekten zoals HD, is dat de meeste van onze menselijke gegevens beperkt zijn tot DNA-monsters van blanke populaties in het westen. Dit kan leiden tot een onnauwkeurig beeld van hoeveel mensen getroffen zijn door HD en kan echte gevolgen hebben voor hoe niet-blanke mensen met HD toegang kunnen krijgen tot gezondheidszorg en andere middelen.
We testen ook alleen genetisch mensen die al symptomatisch zijn of waarvan we weten dat ze risico lopen. Dit betekent dat als iemand geen schoolvoorbeeld van symptomen heeft, ze mogelijk geen genetische test krijgen en het is mogelijk dat hun arts hen verkeerd diagnosticeert.
Deze incidentiecijfers zijn ook belangrijk wanneer HD-voorvechters en patiëntenorganisaties een beroep doen op regeringen wereldwijd om ondersteuning te bieden voor onderzoek en zorg voor HD. Collectief worden REDs vaak als zeldzaam beschouwd, maar met de beperkte gegevens die we tot nu toe hebben gehad, weten we of dit waar is?
Big data om grote vragen te beantwoorden
Een grote groep onderzoekers, gevestigd in University College London (UCL) in het VK, met Dr. Arianna Tucci, keek naar een enorme dataset van de volledige genetische samenstelling van mensen om te zien hoe vaak REDs werkelijk voorkomen. Deze studie gebruikte DNA van meer dan 82.000 mensen willekeurig bemonsterd uit diverse populaties wereldwijd. In deze monsters werd het volledige DNA van een persoon gesequenced, niet slechts één of twee genen.
Gewapend met deze enorme set genetische gegevens, stelden ze een reeks eenvoudige vragen: kijkend naar vele regio’s en etniciteiten zonder enige vooringenomenheid voor welke ziekte dan ook, blijven we zien dat deze REDs voornamelijk voorkomen in blanke populaties? Zijn dit ziekten die voornamelijk Europeanen en mensen van Europese afkomst treffen?
“Een langdurig probleem in de menselijke genetica en de studie van ziekten zoals HD, is dat de meeste van onze menselijke gegevens beperkt zijn tot DNA-monsters van blanke populaties in het westen.”
De antwoorden uit deze studie waren diepgaand in twee aspecten. Ten eerste werden REDs gezien in vergelijkbare incidentie bij Europeanen, Afrikanen, Amerikanen, Oost- en Zuid-Aziaten. Dit daagt de status quo uit dat REDs voornamelijk worden gevonden in Europese populaties, een bewering gebaseerd op meer beperkte historische datasets. In feite zijn ze vertegenwoordigd in alle brede populaties.
De tweede verrassing uit deze gegevens was dat de incidentie van REDs veel hoger was dan in het verleden voorspeld! De gegevens tonen nieuwe incidentiecijfers van 1 op 283 voor alle REDs gecombineerd. Vanuit een ander perspectief betekent dit dat het DNA van meer dan 1,2 miljoen mensen de genetische eigenschappen bevat die overeenkomen met REDs alleen al in de VS. Voor HD alleen werd de incidentie gezien op 1 op 4100, maar met een variatie van 1 op 2700 tot 1 op 6300. Oudere statistieken hadden dit cijfer rond 1 op 10.000.
Deze bevinding komt overeen met enkele van de onderzoekspresentaties die we behandelden van de CHDI therapeutics-bijeenkomst eerder dit jaar. Sahar Gelfman van het Regeneron Genetics Center presenteerde gegevens uit een studie waarbij ze het HD-gen hadden bekeken van bijna een miljoen mensen’s DNA. Hoewel hun monsters niet veel mensen van buiten Europa en Noord-Amerika bevatten, zagen ze wel dat de genetische eigenschap voor HD werd gevonden in ~1 op 2000 mensen.
Genetische gegevens vergelijken met wat er gebeurt in de kliniek
Maar betekent dit dat 1 op 283 mensen deze genetische ziekten heeft? Misschien niet. De frequentie van deze genetische uitbreidingen komt niet overeen met het aantal mensen dat door artsen gediagnosticeerd wordt met REDs.
Er kunnen twee redenen voor zijn. Ten eerste zijn veel mensen mogelijk nog niet goed gediagnosticeerd met een RED, of zijn verkeerd gediagnosticeerd met een andere ziekte. Gezien hoe zeldzaam sommige van deze ziekten worden geacht, kunnen sommige niet-gespecialiseerde clinici moeite hebben met het vaststellen van een diagnose, vooral als de presentatie van symptomen een beetje ongewoon is of niet de schoolboekdefinitie volgt.
Een tweede en meer hoopvolle reden is dat ondanks het hebben van een repeat expansion-mutatie in een bekend ziekteген, sommige mensen zeer milde, beperkte, of geen symptomen van deze ziekten zullen hebben. Dit wordt in de menselijke genetica verminderde penetrantie genoemd. Dit kan zijn vanwege levensstijlfactoren of andere genetische verschillen tussen mensen die kunnen veroorzaken dat het begin van de ziekte wordt uitgesteld of de progressie van symptomen wordt vertraagd.
Dit is een intensief focusgebied geweest in HD-onderzoek met Genome Wide Association Studies (GWAS). De hoop is dat we medicijnen zouden kunnen ontwerpen die de genetische eigenschappen nabootsen die ervoor zouden kunnen zorgen dat iemand later in het leven ziek wordt of een langzamere progressie van symptomen heeft. Nu we weten dat nog meer mensen het HD-gen zouden kunnen hebben maar misschien niet zo snel ziek worden, of helemaal niet, zouden wetenschappers GWAS kunnen uitbreiden om deze mensen te includeren, en misschien nieuwe ideeën vinden voor het ontwikkelen van medicijnen.
Belangrijkste boodschappen
Uit deze studie is de boodschap aan artsen wereldwijd dat REDs veel vaker voorkomen dan ze geleerd kregen in hun training in het verleden. Dit zal hen hopelijk in staat stellen om te testen op deze aandoeningen met specifieke genetische tests wanneer symptomen overlappen met meer voorkomende ziekten.
Het diagnosticeren van iemand met een neurologische aandoening kan vaak zijn zoals het oplossen van een mysterie, omdat symptomen er anders uit kunnen zien en anders kunnen veranderen bij verschillende mensen, symptomen tussen voorkomende en minder voorkomende ziekten kunnen overlappen, en familiegeschiedenis vaak niet bekend is. Dit kan ertoe leiden dat een arts test op bepaalde voorkomende ziekten, maar een minder voorkomende ziekte niet herkent omdat ze deze niet vaak meemaken in hun carrière.
De studie geeft ons ook een idee van hoe de HD-mutaties eruitzien in verschillende etniciteiten – dit is belangrijke informatie om therapeutica die specifiek ontworpen zijn om de uitgebreide kopie van huntingtin te verlagen mogelijk af te stemmen zodat ze effectiever zijn bij een breder scala van mensen wereldwijd.
Bijvoorbeeld, het huntingtin-verlagende medicijn WVE003 van Wave Life Sciences dat momenteel in klinische trials is, richt zich op een genetische handtekening in het HD-gen zodat alleen de uitgebreide toxische vorm van het HD-eiwit wordt verlaagd. Huidige gegevens suggereren dat de genetische handtekening waarop ze zich richten vaker wordt gevonden bij mensen van Europese afkomst. Meer kennis van het type handtekeningen dat wordt gevonden in verschillende populaties zou bedrijven zoals Wave helpen medicijnen te ontwerpen die een meer diverse groep patiënten zouden kunnen behandelen.
Belangrijk is dat dit werk ook een boodschap zal zijn aan regeringen en gezondheidsinstanties om de term “zeldzaam” te heroverwegen als het gaat om deze genetische ziekten. Meer bewustzijn van deze ziekten door beleidsmakers en andere belanghebbenden zou gemeenschappen, zoals de onze, kunnen helpen meer middelen en ondersteuning te krijgen om getroffen families te helpen, passende gezondheidszorg te bieden, en nieuwe medicijnen te ontwikkelen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
