Tot de wortel van de ziekte van Huntington: een plantgebaseerde benadering

Onderzoekers bestudeerden een fragment van het Huntington-eiwit (HD) in planten en vonden een nieuwe manier om te voorkomen dat het giftige klonters vormt. Een speciaal planteiwit dat het team identificeerde kan schadelijke ophoping voorkomen in planten en ook in sommige HD-modelsystemen, wat potentieel toont voor deze benadering als mogelijke manier om HD te behandelen.

Waarom HD bestuderen in planten?

Planten zitten vast in hun omgeving, letterlijk geworteld in de grond, wat betekent dat ze niet kunnen bewegen als ze uitdagende omstandigheden beginnen te ervaren zoals te veel zon, vrieskou of vervelende roofdieren. Om te helpen omgaan met de omgevingsproblemen die ze kunnen ervaren, hebben planten allerlei handige manieren ontwikkeld om ermee om te gaan, wat ze zeer veerkrachtig kan maken tegen stress. Veel planten kunnen ook extreem lang leven, dus sommige wetenschappers geloven dat ze de sleutel zouden kunnen bevatten voor het bestuderen en vinden van nieuwe medicijnen voor menselijke verouderingsziekten.

HD wordt veroorzaakt door een uitbreiding van het aantal CAG’s binnen het huntingtin-gen, wat betekent dat een uitgebreide vorm van het huntingtin-eiwit wordt gemaakt. Het uitgebreide huntingtin-eiwit kan klonters vormen, en wetenschappers denken dat deze allerlei stress in onze cellen kunnen veroorzaken, wat bijdraagt aan de tekenen en symptomen van HD. In deze studie wilde een groep onderzoekers uit Keulen, Duitsland onderzoeken of de veerkracht van planten kon worden uitgebreid naar het omgaan met stress veroorzaakt door giftige klonters van het HD-eiwit.

Planten die het HD-eiwit maken groeien normaal

Eerst maakte het onderzoeksteam speciaal gemodificeerde planten die kunstmatig een fragment van het HD-eiwit maken. Ze kweekten enkele planten die een zeer lange CAG-herhaling hadden die zou kunnen worden gevonden bij een persoon met juveniele HD (69). Ze kweekten ook planten om ze mee te vergelijken, die ongeveer het langste CAG-herhalingsnummer hadden dat bestaat in elk planteiwit, maar waarschijnlijk geen HD zou veroorzaken bij mensen (28).

Onder normale omstandigheden vonden ze dat deze gemodificeerde planten die het HD-eiwit maken bijna precies hetzelfde groeiden als planten zonder het HD-eiwit, en dat er geen eiwitklonters werden gevormd in de plantencellen. Ze controleerden ook dat het maken van de HD-eiwitten geen van de stressresponsystemen in de planten activeerde. Als ze deze planten echter blootstelden aan extra stress, zoals hoge temperaturen, zagen ze giftige klonters vormen voor beide vormen van het HD-eiwit.

HD-eiwitten communiceren met het opruimsysteem van de cel binnen chloroplasten

In tegenstelling tot menselijke cellen hebben plantencellen speciale compartimenten genaamd chloroplasten die verantwoordelijk zijn voor het opvangen van licht zodat de planten voedsel kunnen maken en groeien. Binnen de chloroplasten bevinden zich veel gespecialiseerde onderdelen van celmachines, die eiwitniveaus in balans houden en beschadigde of giftige eiwitten opruimen, zodat energie en groei op koers blijven.

De wetenschappers vonden dat deze opruimmachine-assemblages veel contact hadden met uitgebreide HD-eiwitten, en ze konden dit contact zien gebeuren zowel in chloroplasten als in andere delen van de plantencellen. In het bijzonder was er contact tussen het HD-eiwit en een enzym genaamd SPP dat andere eiwitten hakt tijdens het opruimproces.

Met behulp van microscopen keek het team naar de locatie van het HD-eiwit binnen de plantencellen. Ze konden veel van het HD-eiwit rond de chloroplasten zien, wat suggereert dat deze speciale structuren de plant kunnen helpen omgaan met de stress van het maken van het HD-eiwit.

Knoeien met de taak van de chloroplast zorgt ervoor dat HD-eiwitklonters zich ophopen

Het onderzoeksteam keek vervolgens naar hoe chloroplasten het HD-eiwit verwerken. In hun studies zagen ze dat chloroplasten het HD-eiwit konden opnemen wanneer het in de buurt dreef, en het vervolgens konden verwijderen.

Ze wilden vervolgens zien wat er zou gebeuren als ze de chloroplasten zouden stoppen met het opruimen van eiwitten of met het heen en weer transporteren van moleculen. Ze gebruikten verschillende chemicaliën om de chloroplasten op deze manieren uit te schakelen, en in beide gevallen toonden de planten een ophoping van HD-eiwit en potentieel schadelijke klonters. Dit leverde nog meer bewijs dat de chloroplasten zeer belangrijk waren bij het omgaan met het HD-eiwit.

Een nieuwe manier om HD-eiwitklontering te verminderen

Het SPP-molecuul kan helpen bij eiwitopruiming in planten, en het werd gevonden in contact met het HD-eiwit. Zou SPP dus kunnen helpen omgaan met HD-eiwitklonters in andere contexten – zoals in cellen gekweekt in schaaltjes, of in een diermodel van HD?

In het laatste deel van de studie voegden de wetenschappers het SPP-gen toe in verschillende modellen van HD om te zien wat er zou gebeuren met het HD-eiwit. Ze keken eerst in menselijke cellen in een schaaltje, en vonden dat SPP de ophoping van HD-eiwitklonters stopte.

Ten slotte ontwikkelden ze microscopische wormen om het HD-eiwit te maken, met of zonder SPP erbij. De wormen met SPP hadden veel minder HD-eiwitklonters en konden beter bewegen dan die zonder.

Wat betekent dit allemaal en wat komt er hierna?

Het zal waarschijnlijk een lange weg zijn voordat mensen met HD SPP krijgen toegediend om symptomen te behandelen. Het onderzoeksteam achter deze studie gelooft echter dat door planten te onderzoeken, die harde omstandigheden kunnen doorstaan die eiwitklontering veroorzaken, ze mogelijk nog waardevoller inzichten kunnen vinden voor het behandelen van menselijke ziekten.

Deze innovatieve, en enigszins gekke, plantgebaseerde benadering zou veelbelovend kunnen zijn voor het bevorderen van mogelijke nieuwe behandelingen voor ziekten zoals HD.

Meer informatie

• In planta expressie van humaan polyQ-uitgebreid huntingtin fragment onthult mechanismen om ziektegebonden eiwitaggregatie te voorkomen (open access)