Het “zien” van het toxische huntingtine-eiwit bij mensen met HD

Wetenschappers hebben een hulpmiddel ontwikkeld waarmee we de toxische klonters van het huntingtine-eiwit kunnen “zien” met behulp van speciale scanners. Mensen met de ziekte van Huntington (HD) maken een toxische vorm van het huntingtine-eiwit aan dat klonters vormt in cellen van hun lichaam, die zich ophopen tijdens de progressie van HD. Het volgen van hoe deze klonters zich in de loop van de tijd vormen bij mensen met HD, of hoe ze veranderen wanneer mensen met HD verschillende behandelingen ondergaan, kan ons helpen de progressie van HD beter te begrijpen en welke medicijnen patiënten het meest helpen.

Wat zijn deze eiwitklonters?

We hebben allemaal 2 kopieën van het huntingtine-gen, maar bij mensen met de ziekte van Huntington (HD) heeft een van hun kopieën een soort mutatie die een herhalingsexpansie wordt genoemd. Deze mutatie komt voor in een repetitief stukje van de huntingtine-gen DNA-code waarin de letters “C”, “A” en “G” steeds weer worden herhaald. Als je geen HD hebt, heb je minder dan ~35 CAG-herhalingen in je huntingtine-gen, maar voor mensen met HD betekent de mutatie dat ze meer dan 35 CAG-herhalingen in een van hun huntingtine-genen hebben.

Het huntingtine-gen is het recept dat onze cellen gebruiken om het huntingtine-eiwit te maken, dus als de DNA-code van dit recept wordt veranderd, zal het eiwit dat ons lichaam maakt ook veranderen. Eiwitten worden gemaakt van lange ketens van chemicaliën die aminozuren worden genoemd, volgens de instructies die in ons DNA zijn vastgelegd. De DNA-letters “CAG” zijn de receptaantekeningen voor het aminozuur glutamine. Dit betekent dat als het aantal CAG-herhalingen groter wordt, het huntingtine-eiwit veel meer herhalende glutamines zal hebben. Huntingtine-eiwitmoleculen met te veel glutamines kunnen niet goed samenkomen en kunnen daardoor toxische klonters vormen.

We weten al lange tijd van deze klonters en ze kunnen worden gezien in de hersenen van mensen met HD als we onder een microscoop kijken. Het volgen van deze klonters bij levende patiënten is echter een uitdaging geweest en het grootste deel van onze kennis erover komt van het bestuderen ervan in post-mortem hersenmonsters van diermodellen van HD of patiënten die genadig hun hersenen aan onderzoek hebben gedoneerd.

Waarom willen we naar deze vervelende klonters kijken?

Wetenschappers uit vele laboratoria in het Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Italië, Zweden en de VS hebben moleculaire hulpmiddelen ontwikkeld waarmee we deze klonters nu kunnen “zien” in levende dieren, en hopelijk binnenkort ook bij HD-patiënten. Deze hulpmiddelen binden zich aan de huntingtine-eiwitklonters en hebben chemische versieringen, genaamd radiolabels, die ervoor zorgen dat ze oplichten wanneer ze worden bekeken met een PET-scan (positronemissietomografie).

Dit soort moleculaire hulpmiddelen staan bekend als PET-tracers en worden in veel verschillende medische en diagnostische settings gebruikt om artsen en onderzoekers in staat te stellen specifieke delen van je lichaam in beeld te brengen. Verschillende soorten tracers kunnen worden ingeslikt, geïnjecteerd of ingeademd, afhankelijk van welk deel van je lichaam wordt bekeken. Zodra de patiënt de PET-tracer in zijn lichaam heeft, wordt hij gescand, en het deel van het lichaam dat wordt bekeken zal oplichten als het doel van de PET-tracer daar aanwezig is omdat de tracer licht radioactief is. Vergelijkbare hulpmiddelen zijn ontwikkeld voor het bestuderen van andere ziekten, zoals Pittsburgh compound B dat wordt gebruikt om vergelijkbare klonters te bekijken bij mensen met Alzheimer.

Het maken van PET-tracers die onderzoekers in staat stellen de toxische klonters van het huntingtine-eiwit te zien, is om verschillende redenen een aantrekkelijk idee. Ten eerste kan een PET-scan op meerdere tijdstippen gedurende het leven van patiënten worden uitgevoerd, zodat we kunnen volgen hoe de klonters zich in de loop van de tijd ophopen tijdens de progressie van HD. Veel van onze huidige methoden om huntingtine-klonters in de hersenen van patiënten te bekijken, kunnen momenteel alleen aan het einde van de ziekte op post-mortem weefsel worden uitgevoerd.

Ten tweede zijn PET-scans niet-invasieve procedures en stellen ze ons in staat om direct in de hersenen te kijken, terwijl meer invasieve procedures zoals het meten van huntingtine-eiwit in ruggenmergvloeistof slechts een benadering geven van wat we denken dat er in de hersenen gebeurt. Ten derde worden de klonters gevormd door de toxische vorm van het huntingtine-eiwit, zodat PET-scans onderzoekers in staat zullen stellen om specifiek veranderingen in deze specifieke vorm van mutant huntingtine te meten. Dit verschilt van de meeste manieren waarop we huntingtine in ruggenmergvloeistof of bloed meten en analyseren, die alle verschillende vormen van huntingtine meten, inclusief het gezonde huntingtine-eiwit.

Ontwikkeling van de eerste huntingtine PET-ligand

Afgelopen augustus werd een vroege versie van deze hulpmiddelen gepubliceerd, genaamd CHDI-180R – de eerste keer dat er een PET-tracer is gemaakt voor het huntingtine-eiwit! Een team onder leiding van Celia Dominguez bij de CHDI Foundation toonde aan dat het moleculaire hulpmiddel CHDI-180R in staat was om zeer sterk te binden aan de toxische huntingtine-eiwitklonters in een reageerbuisje. Ze gebruikten CHDI-180R ook om te laten zien waar de klonters van toxisch huntingtine zich bevonden in hersenmonsters van HD-muismodellen.

In de hersenen van muizen met de HD-mutatie konden klonters van het toxische huntingtine-eiwit worden gezien in veel verschillende hersengebieden waarvan bekend is dat ze door HD worden aangetast, terwijl in muizen zonder de HD-mutatie deze klonters niet konden worden gezien, ook al waren ze ook geïnjecteerd met het moleculaire hulpmiddel CHDI-180R. Ten slotte toonden de wetenschappers aan dat CHDI-180R zich goed door de hersenen verspreidde en ook veilig was zonder bijwerkingen bij zowel apen als ratten.

Verfijning van de hulpmiddelen

De ontwikkeling van PET-tracers vereist vaak meerdere pogingen voordat een optimaal hulpmiddel wordt gevonden, dus dezelfde internationale groep wetenschappers ontwikkelt ook andere versies van deze tracer om veel back-up opties te hebben. Deze (hopelijk) nieuwe en verbeterde versies van het moleculaire hulpmiddel worden getest om uit te zoeken hoe ze zich verspreiden in de hersenen van geteste dieren.

Andere ziekten zoals Alzheimer hebben ook eiwitklonters die zich ophopen in zenuwcellen, maar deze bestaan uit andere potentieel toxische eiwitten, zoals amyloïde bèta. De wetenschappers controleren ook hoe specifiek deze hulpmiddelen zijn voor de huntingtine-eiwitklonters die zich in de loop van de tijd ophopen bij HD-patiënten in vergelijking met eiwitklonters van andere ziekten, zoals die van Alzheimer-patiënten. Tot nu toe zijn de resultaten zeer bemoedigend, dus de wetenschappers zijn nu enthousiast om de tracers bij mensen te gaan testen.

Wat is de volgende stap?

Er wordt een klinische studie uitgevoerd genaamd iMagemHTT-studie, die de huntingtine-tracer bij mensen zal onderzoeken. De studie zal PET/MRI-beeldvorming gebruiken om te begrijpen hoe de PET-ligand huntingtine in de hersenen volgt. We hebben eerder gerapporteerd over enkele bemoedigende voorlopige gegevens van de Fase I-studie van deze tracer tijdens de virtuele CHDI-bijeenkomst eerder dit jaar. Tot nu toe zijn de bevindingen bemoedigend, dus ze blijven deelnemers aan de studie toevoegen.

De hoeveelheid huntingtine-klonters in de hersenen van mensen met HD is een goede biomarker voor ziekteprogressie. Biomarkers zijn objectieve metingen die wetenschappers en artsen kunnen doen om de progressie van HD te volgen, wat belangrijk kan zijn voor het bepalen van de beste behandelingsopties, en ook om te zien of behandelingen goed werken. Het is mogelijk dat HD-patiënten in de toekomst gemonitord zouden kunnen worden met PET-scans met behulp van dit soort hulpmiddelen.

Als de PET-liganden werken zoals wetenschappers hopen, zouden ze ook gebruikt kunnen worden om huntingtine-verlaging in de hersenen te volgen in toekomstige studies. Ondanks enkele tegenslagen is huntingtine-verlaging nog steeds een veelbelovende strategie voor de behandeling van HD, die wordt nagestreefd door Novartis, PTC Therapeutics, Wave en Uniqure, die allemaal klinische studies aan de gang hebben. Ongeacht wat er gebeurt met huntingtine-verlaging, geven deze spannende nieuwe hulpmiddelen wetenschappers voor het eerst de mogelijkheid om mutant huntingtine-eiwit in de hele hersenen van levende HD-patiënten te volgen, wat een enorme vooruitgang is.

We kijken ernaar uit je binnenkort meer over dit onderwerp te kunnen vertellen!

Meer informatie

• Beeldvorming van mutant huntingtine-aggregaten: Ontwikkeling van een potentiële PET-ligand (open access)
• [11C]CHDI-626, een PET-tracerkandidaat voor beeldvorming van mutant huntingtine-aggregaten met verminderde binding aan AD pathologische eiwitten (open access)
• Longitudinale preklinische evaluatie van de nieuwe radioligand [11C]CHDI-626 voor PET-beeldvorming van mutant huntingtine-aggregaten bij de ziekte van Huntington (open access)
• Farmacologische karakterisering van PET-beeldvormingstracerkandidaten gericht op mutant huntingtine-aggregaten (open access)