Nog een hulpmiddel erbij: Creatie van een moleculaire ‘dimmer’ verbetert genetische modificatie

Een team wetenschappers heeft onlangs een innovatief genetisch systeem gecreëerd waarbij een oraal ingenomen medicijn gebruikt kan worden om de werking van een gen-editor te controleren, zoals die gebruikt worden in CRISPR-systemen. Dit heeft nuttige toepassingen voor onderzoeksstudies in cellen en dieren, en kan mogelijk leiden tot verbeteringen in de veiligheid en nauwkeurigheid van toekomstige gentherapieën bij mensen. De technologie kan breed worden toegepast voor het bestuderen van genen en ziekten, en is ontwikkeld door onderzoekers met expertise in de ziekte van Huntington (ZvH), waarbij een medicijn is opgenomen dat relevant is voor ZvH. Hoewel echte klinische proeven nog ver weg zijn, heeft het bedrijf dat de technologie onlangs in licentie heeft genomen al een bestaande interesse in ZvH.

Verbetering van de controle over gentherapie

Hoewel de methoden voor het toedienen van gentherapieën de laatste jaren enorm zijn verbeterd, was het tot nu toe niet mogelijk om de werking van die therapieën te controleren zodra ze hun doelen in de hersenen of andere delen van het lichaam bereiken. Idealiter zouden we bij het modificeren van menselijke genetica dingen willen kunnen fijnregelen zoals de locatie van de genetische verandering, de hoeveelheid verandering die in één keer plaatsvindt, en het vermogen om de verandering in omliggende cellen te stoppen als deze schadelijk blijkt – die laatste twee zijn tot nu toe een bijzondere uitdaging geweest bij genetische modificatie.

Een recent ontwikkeld genetisch schakelsysteem, genaamd X^on, pakt enkele van deze uitdagingen op een nieuwe manier aan. Het werd gecreëerd door een team wetenschappers onder leiding van Beverly Davidson van het Children’s Hospital of Philadelphia, samen met onderzoekers van het farmaceutische bedrijf Novartis. Het idee achter X^on was om een genetische modificatietechnologie te creëren die nauwkeurig kon worden toegediend en vervolgens in de loop van de tijd kon worden gecontroleerd met behulp van een medicijn dat werkt als een aan/uit-schakelaar.

Hoe werkt het?

Stel je een rood verkeerslicht voor dat altijd aan staat en alleen met een speciaal hulpmiddel kan worden uitgeschakeld. Je kunt niet verder totdat het rode licht uitgaat. Met het X^on-systeem kunnen wetenschappers een stoplicht voor elk gen plaatsen, door het gen en het stoplicht samen in een genetisch pakket in te voegen en het af te leveren aan cellen in een kweekschaaltje of in een levend dier. Het nieuwe gen is aanwezig maar inactief, wat betekent dat het geen boodschappen of eiwitten kan produceren, totdat het stoplicht wordt verwijderd. Maar wanneer een bepaald medicijn de cel bereikt, fungeert het als het hulpmiddel dat het genetische stoplicht uitschakelt en het gen activeert.

De reden dat dit een opwindende wetenschappelijke innovatie is, is dat het X^on-systeem onderzoekers in staat stelt om een gen in te voegen en het aan en uit te zetten door simpelweg een medicijn toe te voegen aan een schaaltje met groeiende cellen, of door het medicijn aan een proefdier te geven. Dit zou een nieuwe manier kunnen zijn om te begrijpen wat er gebeurt als er te veel of te weinig van een bepaald gen of eiwit is, of om een ziektemodel te creëren om gemakkelijk genetische interventies op verschillende tijdstippen tijdens het verouderen te onderzoeken.

In een recente publicatie in het tijdschrift Nature testte het team van Davidson de technologie met behulp van verschillende genen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten en kankers om aan te tonen dat hun niveaus konden worden gecontroleerd op basis van wanneer en hoeveel van het stoplicht-uitschakelende medicijn werd gegeven.

X^on combineren met CRISPR-genetische modificatie

Nog interessanter is de mogelijke toepassing van het X^on-systeem op technologieën zoals CRISPR en de toekomst van genetische modificatie als therapie. Dit recente artikel toont het vermogen van het X^on-systeem aan om te worden gecombineerd met CRISPR-Cas9-technologie, voor een nauwkeurigere controle van CRISPR-bewerking met behulp van een medicijn dat aan muizen wordt gevoerd. Het team van Davidson demonstreerde dit met behulp van een kunstmatig gen dat de levercellen van een muis groen kan laten oplichten. Maar uiteindelijk is de hoop dat het kan worden toegepast op menselijke therapieën.

Een systeem dat ons kan helpen om betere controle te krijgen over CRISPR-genetische modificatie is een spannend vooruitzicht omdat het meer hoop biedt op het veilig aanpassen van deze technologie voor toekomstige medicijnen. Dit is momenteel niet mogelijk voor de meeste ziekten, omdat directe, onomkeerbare veranderingen in menselijk DNA drastische gevolgen kunnen hebben. We schreven onlangs over de eerste succesvolle veiligheidsproef van een CRISPR-medicijn voor een menselijke ziekte die vaak de lever aantast. Hoewel het in theorie geweldig zou zijn om het ZvH-gen bij mensen te verwijderen of te corrigeren, leidt het mesachtige CRISPR-systeem bijna altijd tot ongewenste veranderingen in andere genen. Daarom hebben we zo vaak benadrukt dat genetische modificatie nog een lange weg te gaan heeft voordat we het kunnen toepassen op de behandeling van menselijke hersencellen, die niet kunnen regenereren zoals cellen in de lever.

Door X^on te koppelen aan een CRISPR-Cas9-systeem dat zich richt op een ziektegengen (zoals het HD-gen), zou een oraal medicijn de gen-editor aan en uit kunnen zetten. De dosis zou ook kunnen worden aangepast om de hoeveelheid genbewerking te controleren – niet alleen als instrument om het rode stoplicht uit te schakelen, maar ook als een soort “dimmer” voor nauwkeurige regulering. Het belangrijkste voor de veiligheid is dat als er iets mis zou gaan, de behandeling kan worden gestopt om verdere veranderingen in het DNA te voorkomen. Op dit moment is dit allemaal theoretisch, omdat het Xon-systeem en andere gen-bewerkings “dimmers” nog in een vroeg ontwikkelingsstadium zijn. Toch wijst deze publicatie op de mogelijkheid om het toe te passen bij therapieën voor mensen, en Novartis heeft een licentie verkregen voor de X^on-technologie.

Waarom heeft deze innovatie het ZvH-onderzoeksnieuws gehaald?

Ten eerste weten we dat ZvH wordt veroorzaakt door een verandering in een enkel gen, waardoor het altijd een belangrijke kandidaat is geweest voor genetische therapieën, en tientallen onderzoekers en bedrijven wereldwijd ontwikkelen innovatieve oplossingen om ZvH bij de bron aan te pakken. HDBuzz (en ZvH-onderzoekers) houden altijd een oog gericht op nieuwe technologieën die bestaande methoden verbeteren. Bovendien zijn de leiders van het team dat het recente Nature-artikel publiceerde, gerespecteerde ZvH-onderzoekers die een groot deel van hun carrière hebben gewijd aan de ontwikkeling van gentherapieën.

De belangrijkste reden dat deze publicatie als nieuws voor de ZvH-gemeenschap is opgedoken, is echter dat het X^on-systeem daadwerkelijk vertrouwt op een bestaand medicijn om de genetische modificatieschakelaar om te zetten – en dat medicijn is niemand minder dan branaplam. Ja, branaplam, het orale medicijn ontwikkeld om kinderen met SMA te behandelen, dat Novartis binnenkort zal testen in klinische proeven voor volwassenen met de ziekte van Huntington.

Dit betekent niet dat X^on genbewerking een rol speelt in aankomende onderzoeken voor HD. Het betekent simpelweg dat branaplam, een medicijn met genetische knip-en-plak mogelijkheden, deel uitmaakt van een elegant nieuw systeem dat kan worden aangepast om de activiteit van elk gen te controleren dat wetenschappers willen bestuderen. “Dimmer”-systemen voor genbewerking zouden in theorie kunnen worden ontworpen om een volledig ander medicijn te gebruiken, maar in deze vroege experimenten heeft X^on en de precieze controle met branaplam veel tests op het gebied van flexibiliteit en nauwkeurigheid doorstaan.

De belangrijkste boodschap

Het X^on-systeem is een echt coole technologie in een vroeg stadium, en hoewel het nog niet klaar is om te worden toegepast op menselijke behandelingen, is het een nieuw element in de gereedschapskist voor genetische modificatie. Bovendien is het gecreëerd door onderzoekers met ZvH-expertise en is het nu in licentie gegeven door een groot farmaceutisch bedrijf dat al geïnvesteerd heeft in ZvH-therapieën. Dat voorspelt goed voor de verdere ontwikkeling ervan in de studie en mogelijke behandeling van ZvH en verwante genetische aandoeningen.

Meer informatie

• Gereguleerde controle van gentherapieën door medicijn-geïnduceerde splitsing (volledig artikel vereist betaling of abonnement)