Samenwerken als team: Veranderingen in hersenontwikkeling betekenen dat sommige hersengebieden mogelijk verzaken

Het effect van de genetische expansie van de ziekte van Huntington op de hersenontwikkeling is een hot topic in het onderzoek naar de ziekte van Huntington. Een team van onderzoekers onder leiding van Dr. Sandrine Humbert van het Grenoble Institut Neurosciences onderzocht menselijk foetaal weefsel om aan te tonen dat het gemuteerde HD-gen zeer vroege veranderingen veroorzaakt in de patronen van vroege hersenontwikkeling. Maar welke invloed hebben deze ontwikkelingsveranderingen eigenlijk? Mensen die geboren worden met het gemuteerde HD-gen overleven en gedijen duidelijk vele jaren, en zelfs decennia voordat er symptomen in de hersenen ontstaan. Hoewel deze bevindingen dus niet suggereren dat ontwikkelingsveranderingen onmiddellijke effecten veroorzaken, rechtvaardigen ze wel een zorgvuldige interpretatie.

Een beetje van dit, een beetje van dat

Voordat we beginnen – een snelle Bio 101 opfrisser kan handig zijn om wat jargon dat we vaak gebruiken op te helderen. We praten over de ziekte van Huntington, maar gebruiken het woord huntingtine veel. HD verwijst naar de ziekte zelf, en huntingtine verwijst naar het gen en/of eiwit dat de ziekte veroorzaakt. Wetenschappers denken dat ze slim zijn en gaven de gen/eiwitnaam een kleine twist om creatief te zijn. Wees maar blij dat ze niet echt creatief werden en het iets geks noemden zoals sonic hedgehog, 18 wheeler, of tinman (echte gennamen, we beloven het).

En hoewel het woord “huntingtine” zowel naar een gen als naar een eiwit verwijst, zijn die eigenlijk heel verschillend. Je kunt een gen zien als een recept – het geeft de geschreven instructies over wat je moet maken. En het eiwit is het product – je kunt het zien als het product van een recept, zoals een taart. Dus huntingtine het gen is het recept voor huntingtine het eiwit, wat het product is.

Hoewel het huntingtine-gen in 1993 werd ontdekt, is er nog steeds veel dat we niet weten over de functie van dit eiwit. Een reden daarvoor is dat onderzoekers hebben ontdekt dat huntingtine eigenlijk veel functies heeft – het doet een beetje van dit en een beetje van dat in cellen in het hele lichaam, en gedurende onze hele levensduur. En hoewel sommige van die functies duidelijk beginnen te worden, is er nog veel te leren.

Een van de meer recent voorgestelde rollen voor het huntingtine-eiwit betreft een bijdrage aan de ontwikkeling van de hersenen. Onthoud – mensen die de HD-mutatie erven, hebben de genetische verandering die de ziekte veroorzaakt al vanaf een tijdstip voordat ze zelfs geboren waren. Maar bij de meeste HD-patiënten verschijnen de symptomen pas na tientallen jaren. Een van de doelen van HD-onderzoekers is om de allereerste veranderingen te begrijpen die door de HD-mutatie worden veroorzaakt, om te proberen deze veranderingen en de latere disfunctie die leidt tot HD-symptomen in kaart te brengen.

Om zeer vroege veranderingen in de ontwikkeling te bestuderen, hebben wetenschappers muis- en celmodellen gebruikt om functies voor het huntingtine-eiwit te identificeren. Steeds meer bewijs suggereert dat er subtiele veranderingen zijn in de hersenontwikkeling in cellen en muizen die het gemuteerde HD-gen tot expressie brengen. We schreven onlangs over ontwikkelingsgerelateerde veranderingen beschreven in een mini-hersenen, 3D-celmodel van HD waarover je hier kunt lezen.

Maar, zoals jullie allemaal weten, zijn muizen geen mensen en modellen die kijken naar cellen die in een schaaltje gekweekt worden, kunnen ons niet het hele verhaal vertellen van wat HD doet bij mensen. Zoals we vaak zeggen, alleen mensen krijgen de ziekte van Huntington. En de reden waarom onderzoekers HD bestuderen is om een behandeling te vinden voor mensen met HD. Dus de beste monsters om naar dit proces te kijken zijn, nou ja, van mensen.

De juiste plaats op het juiste moment – is het cruciaal?

Om te bepalen of HD cellulaire veranderingen veroorzaakt tijdens zeer vroege stadia van de menselijke hersenontwikkeling, onderzochten onderzoekers onder leiding van Dr. Humbert de zich ontwikkelende hersenen in menselijke foetussen die 13 weken zwanger waren. Dit geeft onderzoekers informatie over wat er gebeurt op een zeer specifiek moment tijdens de vroege ontwikkeling – als een foto van een specifiek moment.

Ze keken specifiek naar de zich ontwikkelende cortex – het gerimpelde buitenste deel van de hersenen dat veel van onze geavanceerde gedragingen uitvoert. In het menselijke foetale weefsel met de HD-mutatie was de snelheid waarmee cellen zich deelden langzamer en hun locatie in de hersenen was veranderd. Dit werd ook gezien in een muismodel, wat suggereert dat deze effecten zeker gerelateerd zijn aan de HD-mutatie.

Terwijl een cel rijpt tot een neuron, beweegt deze fysiek in de hersenen. Dus op dit moment in de ontwikkeling zijn sommige cellen niet op de juiste plaats op het juiste moment, wat het evenwicht in de zich ontwikkelende hersenen verstoort.

De belangrijkste boodschap is dat deze studie aantoonde dat cellen in een bepaald gebied van de hersenen op een specifiek tijdstip verschillen vertoonden in ontwikkeling vanwege de mutatie die HD veroorzaakt. Het is echter belangrijk om te weten dat het maken van hersencellen als volwassene een heel ander proces is dan wanneer hersencellen voor het eerst worden gemaakt tijdens de ontwikkeling. Dus hoewel deze studie onderzoekt hoe de HD-mutatie de ontwikkeling van hersencellen beïnvloedt, kijkt het niet naar veranderingen in de vorming van volwassen hersencellen of waarom nieuwe cellen ze niet vervangen. Dat zijn vragen voor een andere studie.

Maar veel andere studies bij muizen hebben ons laten zien dat zelfs met de mutatie die HD veroorzaakt, er uiteindelijk volledig functionele hersenen ontstaan. En we weten zeker dat dit ook bij mensen het geval is.

Samenwerken

Hoe kunnen hersenen dus een veranderde ontwikkeling hebben en normaal functioneren? Andere hersengebieden helpen mee! Het is alsof je een groepsproject moet doen, maar één teamlid is een slacker – de rest van het team doet een beetje extra om de klus te klaren.

We hebben in feite gezien dat dit het geval is in andere studies bij mensen. Een recente studie – de ChANGE-HD studie – gebruikte MRI om te kijken naar de grootte van verschillende hersengebieden bij kinderen (6 tot 18 jaar) die de HD-mutatie hebben geërfd, maar nog vele jaren verwijderd zijn van het begin van de symptomen. Met toestemming van hun ouders namen deze kinderen deel aan deze studie, gericht op het begrijpen van de vroegst detecteerbare veranderingen bij mensen die de HD-mutatie dragen.

Vergeleken met kinderen die de HD-mutatie niet erven, hebben kinderen die dat wel doen aanvankelijk een iets groter striatum (een hersengebied dat uiteindelijk zwaar celverlies ervaart door HD) dat met de leeftijd in grootte afneemt. Maar de kinderen die de HD-mutatie erfden, hadden ook meer verbindingen tussen andere hersengebieden en dit zelfde hersengebied.

Dit suggereert dat de kinderen die de HD-mutatie erven vroeg in de ontwikkeling een snellere ontwikkeling hebben in bepaalde hersengebieden die door HD worden aangetast, en dat ditzelfde hersengebied uiteindelijk in de loop van de tijd krimpt. Maar andere hersengebieden lijken uit te reiken om te helpen compenseren voor dit veranderde ontwikkelingstijdschema. Dus de andere hersengebieden nemen de taken over van het hersengebied dat zijn eigen gewicht niet trekt.

Structuur bepaalt niet onmiddellijk functie

Onderschat nooit een team dat goed samenwerkt. Hoewel elk lid misschien niet precies functioneert zoals hen is toegewezen, raken ze gewend aan samenwerken. En het kan heel lang duren voordat er scheurtjes beginnen te verschijnen in hun manier van werken.

We leerden onlangs van de HD Young Adult Study (HD-YAS) dat zelfs 24 jaar voor de voorspelde aanvang van symptomen, mensen die de HD-mutatie dragen geen achteruitgang vertoonden in denken of stemming. (Je kunt meer lezen over de HD-YAS studie hier.) Hoewel HD subtiele veranderingen in de hersenontwikkeling kan veroorzaken die al voor de geboorte aanwezig lijken te zijn, laten andere studies ons zien dat veranderingen in de ontwikkeling geen symptomen lijken te veroorzaken die we kunnen meten. Het is dus waarschijnlijk dat de hersenen in staat zijn om voor deze vroege veranderingen te compenseren.

Met deze nieuwe studie hebben we meer bewijs dat huntingtine betrokken is bij de hersenontwikkeling, wat wordt toegevoegd aan de groeiende lijst van functies die door dit eiwit worden uitgevoerd. Het begrijpen van precies hoe huntingtine betrokken is bij dit proces zal dingen onthullen over de menselijke ontwikkeling in het algemeen. En het geeft ons een kijkje in enkele echt coole ontwikkelingsgerelateerde wetenschap!

Bevindingen van deze nieuwe studie roepen ook vragen op – wat zijn precies de mechanismen die compenseren om HD-hersenen zo lang gezond te houden? En kunnen we ze identificeren om dat proces te verlengen als een therapeutische strategie? We hebben nog veel te leren over dat gebied van HD-onderzoek, maar toekomstige studies zullen waarschijnlijk hierop voortbouwen.

Meer informatie

• Origineel artikel, “Huntington’s disease alters human neurodevelopment” (open access)