HD en Histamines: Hybride Receptoren als Doelwit om Stressvolle Hersencommunicatie te Dempen

Dopamine is een belangrijke chemische boodschapper in de hersenen die uit balans raakt bij de ziekte van Huntington. Onderzoekers beschreven onlangs een creatieve manier om het evenwicht te herstellen en symptomen in HD-muizen te behandelen, met behulp van een antihistamine die werkt op hybride dopaminereceptoren. Het is een innovatieve benadering van HD-therapie, maar grijp niet meteen naar allergiemedicijnen om HD te behandelen.

Neurotransmitters: hoe de hersenen communiceren

Onze neuronen communiceren via kleine blaasjes met chemische stoffen die de ruimtes tussen cellen overbruggen. Deze essentiële chemicaliën staan bekend als neurotransmitters, en ze veroorzaken elektrische impulsen die de activiteit van ons lichaam en onze hersenen controleren. Sommige neurotransmitters komen alleen voor in de hersenen, en sommige spelen andere rollen in het hart, immuunsysteem, darmen en andere delen van het lichaam.

Om neurotransmitterboodschappen te ontvangen, hebben hersencellen chemische ontvangers die receptoren worden genoemd. Bij medicijnontwikkeling wordt vaak gebruik gemaakt van receptoren om de chemische boodschappen te beïnvloeden die onze emoties, waarnemingen en bewegingen beïnvloeden. Medicijnen die aan receptoren hechten en neurotransmitters blokkeren of versterken, kunnen een groot aantal hersenaandoeningen behandelen, van angst en migraine tot de stijfheid van de ziekte van Parkinson of de overmatige bewegingen van HD.

Over het algemeen past elk type neurotransmitter bij een ander soort receptor. Maar vaak is het nuttig voor cellen om multifunctionele receptoren te hebben die meer dan één chemische boodschapper kunnen ontvangen. Onlangs bestudeerde een groep wetenschappers een type hybride receptor die twee verschillende soorten neurotransmitters kan ontvangen, dopamine en histamine. Ze gebruikten een medicijn gericht op histamine om dopamine te dempen en symptomen bij HD-muizen te verbeteren.

Helaas hebben sommige nieuwsbronnen clickbait-waardige koppen verspreid, die suggereren dat allergiemedicijnen bekend als antihistaminica gebruikt zouden kunnen worden om de ziekte van Huntington te behandelen. Hoewel dit niet het geval is, wijst het onderzoek wel op een belangrijke connectie tussen dopamine en histamine die mogelijk kan worden onderzocht voor toekomstige HD-therapieën.

Dopamine en histamine

Er zijn meer dan honderd chemicaliën die als neurotransmitters worden beschouwd, maar de meeste communicatie tussen neuronen wordt bereikt met een kleine set hiervan. De subtiliteit van de boodschappen komt van honderden verschillende receptoren die de neurotransmitter ontvangen en de cel helpen beslissen hoe te reageren. Op vergelijkbare wijze kan een grote groep mensen hetzelfde nieuws ontvangen en er compleet verschillend op reageren.

Je hebt waarschijnlijk gehoord van de neurotransmitter dopamine, die soms bekend staat als de ‘belonings’-chemicalie. Dopamine speelt inderdaad een rol bij het goede gevoel na het winnen bij een gokautomaat, het krijgen van het juiste antwoord, of het drinken van een biertje. Maar omdat het aan verschillende receptoren kan binden, is het ook betrokken bij de controle van beweging, waarneming en motivatie, naast vele andere acties in de hersenen en het lichaam. De gedrags-, emotionele en fysieke symptomen van HD zijn grotendeels te wijten aan veranderingen in het verzenden en ontvangen van dopamineboodschappen in de hersenen, en aan beschadiging of verlies van de cellen die met elkaar communiceren via dopamine.

Je hebt misschien ook gehoord van histamine, een chemische boodschapper die het best bekend staat om ons te laten niezen wanneer de bomen in bloei staan of om ons te laten opzwellen als reactie op een bijensteek. Misschien neem je zelfs regelmatig antihistaminica om de reactie van je lichaam op bloemen of huisdieren tegen te gaan. Maar andere types histaminereceptoren zijn overal in het zenuwstelsel te vinden – ze reguleren de afgifte van andere chemicaliën en helpen bij het controleren van diverse functies zoals eetlust en denken. We associëren histamine meestal niet met de ziekte van Huntington, maar recent onderzoek suggereert dat we dat wel zouden kunnen doen.

Hybride receptoren en HD-medicijnen

De neurotransmitterreceptoren voor chemische boodschappers zoals dopamine en histamine zijn opgebouwd uit onderdelen, net als een LEGO-set. Soms mengen onze cellen de onderdelen van twee verschillende types, om een hybride of ‘heteromere’ receptor te krijgen die twee neurotransmitters kan ontvangen. Dopamine-histamine receptor heteromeren werden enkele jaren geleden ontdekt, en wetenschappers konden onlangs een medicijn gericht op histaminereceptoren gebruiken om dopamineboodschappen te beïnvloeden.

We weten dat dopamine op verschillende manieren verstoord raakt bij HD, vooral in een hersengebied dat het striatum wordt genoemd. Dit gebied bevat veel dopaminereceptoren en is bijzonder kwetsbaar voor de schade die leidt tot HD-symptomen. Mensen met HD verliezen bijvoorbeeld geleidelijk de cellen in het striatum die dopamine nodig hebben om de boodschap ‘hé spieren, stop met bewegen!’ door te geven, terwijl andere cellen ook dopamine gebruiken om te schreeuwen ‘beweeg, beweeg!’ Ondertussen geven andere neuronen extra blaasjes dopamine vrij, wat de ‘beweeg!’-boodschap nog luider maakt, wat leidt tot een communicatie-overbelasting. Naarmate meer cellen gestrest raken en moe worden van het schreeuwen, begint het lichaam van de persoon te veel te bewegen, en veranderen gedrag en denkpatronen.

Een aanpak om de stress op neuronen te verminderen en HD-symptomen te behandelen is het verlagen van het volume van dopamineboodschappen, door een medicijn toe te voegen dat ervoor zorgt dat er minder blaasjes worden vrijgegeven, of dopaminereceptoren afdekt. Dit is als het beperken van uitgaande telefoongesprekken, of het dempen van een luidspreker. Medicijnen zoals tetrabenazine, deutetrabenazine en haloperidol (die je misschien kent als Xenazine, Ausedo en Haldol), en vele anderen richten zich op het verlagen van het dopamine-gespreksvolume. Dergelijke medicijnen kunnen effectief zijn voor het behandelen van verschillende HD-symptomen.

Waarom maken we ons dan druk om hoe dopamine met histamine interageert? Nou, zoals je waarschijnlijk weet, komen veel medicijnen die direct op dopamine werken ook met belastende bijwerkingen zoals slaperigheid, stemmingsveranderingen, of zelfs spijsverteringsproblemen, vanwege de enorme verspreiding van dopaminereceptoren. Om dit probleem aan te pakken, hebben sommige onderzoekers zich gericht op manieren om dopamine op specifieke plaatsen te dempen, zoals in de hersenen, zonder de boodschap in andere delen van het lichaam te dempen. Een recente aanpak gericht op het verkrijgen van die specificiteit is het richten op heteromere receptoren.

Gemengde boodschappen: dopamine dempen met antihistaminica

Een groep wetenschappers, voornamelijk gevestigd in Spanje en het Verenigd Koninkrijk en geleid door Dr. Peter McCormick, richtte zich onlangs op een hybride dopamine-histamine receptor. Het wordt de D1R-H3R heteromeer genoemd – het klinkt ingewikkeld, maar we zullen het uitleggen. Deze receptor is een combinatie van een H3 histamine receptor (H3R) en een D1 dopamine receptor (D1R). H3 histamine receptoren zijn belangrijk voor het modificeren van neurotransmitters (waaronder dopamine), het reguleren van slaappatronen, en het beïnvloeden van cognitie. Ze zijn NIET degene die betrokken zijn bij allergieën. D1 dopamine receptoren zijn de meest voorkomende dopamine receptoren in het zenuwstelsel. Ze hebben veel functies, waaronder het aanmoedigen van motorische output (schreeuwen “beweeg!”) en het controleren van bepaald gedrag.

McCormick en collega’s hadden samen met andere groepen eerder D1R-H3R heteromeren en de overlap in dopamine- en histamineboodschappen ontdekt. In nieuwe experimenten toonden ze aan dat de D1R-H3R heteromeren overal in de hersenen van jonge muizen voorkwamen, inclusief het striatum. Naarmate gezonde muizen ouder werden, behielden ze deze hybride receptoren, maar HD-muizen begonnen de D1R-H3R heteromeren te verliezen rond 5 maanden oud. Dit is de vroege middelbare leeftijd voor een HD-muis, net voordat ze vroege muis-‘symptomen’ beginnen te vertonen, zoals moeite met het leren van nieuwe taken en verwarring over nieuwe dingen in hun omgeving.

Vervolgens vroeg het team zich af of ze hersencellen konden beschermen tegen dopamine-overbelasting en de zieke muizen konden behandelen door in te grijpen op histamine. Daarvoor gebruikten ze een antihistamine medicijn genaamd thioperamide dat H3-receptoren blokkeert. Wanneer thioperamide op D1R-H3R heteromeren landt, ontvangen cellen niet alleen minder histamineboodschappen, maar ook minder dopamineboodschappen. Als je ooit een telefoontje hebt gepleegd naar een vaste lijn, is het als het krijgen van een bezettoon – niemand anders kan erdoor komen.

Toen de wetenschappers de histamineblocker thioperamide toevoegden aan HD-cellen gekweekt in laboratoriumschaaltjes, reageerden de cellen beter en overleefden ze beter bij dopamine-overbelasting. Bij 5 maanden oude HD-muizen die nog steeds enkele D1R-H3R heteromeren hadden, beschermde thioperamide neuronen en verbeterde bewegingen en gedrag. Bij 7 maanden oude HD-muizen die de hybride receptoren hadden verloren, beschermde thioperamide echter wel neuronen maar hielp niet meer met gedrag of beweging.

Moet ik wat allergiemedicijnen halen?

De resultaten van deze studie bevestigen dat het mogelijk is om dopamineboodschappen te dempen door in te grijpen op histamineboodschappen. De belangrijkste experimenten in dit artikel werden uitgevoerd in HD-cellen en muizen, maar de onderzoekers keken ook naar gedoneerde menselijke hersenen van individuen met en zonder HD. De onderzoekers vonden ook D1R-H3R heteromeren bij mensen, maar die met HD verloren ze na verloop van tijd, net als de muizen. Bovendien was thioperamide het meest behulpzaam toen de muizen voor het eerst ziek werden. Dit suggereert dat de beste tijd om op de hybride receptoren te richten vroeg in het verloop van HD zou zijn.

Gebruik maken van de overlap tussen dopamine- en histamineboodschappen is een interessante benadering van HD-therapie die het afgelopen decennium meerdere keren naar voren is gekomen. Het betekent echter zeker niet dat de antihistaminica die we nemen tegen niezen en waterige ogen neuronen zullen beschermen tegen HD. Die medicijnen werken op andere histaminereceptoren, bekend als H1 (gericht op door vrij verkrijgbare medicijnen zoals Benadryl) en H2 (gericht op door medicijnen zoals Pepcid AC), terwijl thioperamide de H3-receptor blokkeert. En dat één, twee of drie is belangrijk, net zoals als je een specifiek persoon wilt bellen, je het juiste nummer nodig hebt.

Een van de belangrijkste redenen om onderzoeksinspanningen te richten op histamine-dopamine receptor heteromeren is om de ongewenste effecten van het direct veranderen van dopamineniveaus te vermijden. Echter, het richten op histamine heeft zijn eigen bijwerkingen, en thioperamide is daarop geen uitzondering. Het was een van de eerste medicijnen die ooit werd ontdekt om te werken op histaminereceptoren, en is eigenlijk getest in menselijke trials voor andere ziekten, maar kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, vooral in de lever.

Hoewel een menselijke thioperamide-trial voor HD geen waarschijnlijk resultaat is van dit onderzoek, is dit de eerste keer dat iemand heeft aangetoond dat receptor heteromeren een potentieel medicijndoelwit zijn voor HD. Toekomstige studies zullen waarschijnlijk deze nieuwe kennis gebruiken om de specificiteit te verhogen van behandelingen die ontworpen zijn om hersencellen te beschermen terwijl effecten in andere delen van het lichaam worden voorkomen. De studie belicht een van de vele creatieve benaderingen van HD-behandelingen die de manier waarop onze neuronen met elkaar communiceren modificeren.

Meer informatie

• Originele thioperamide studie, gepubliceerd in eLife. (open access)