Wanneer onderbreken goed is: genetische haperingen die beschermen tegen de ziekte van Huntington
Meerdere teams vinden kleine verschillen in het ‘CAG-herhalings’-gedeelte van het Huntington-gen. Ze veranderen het huntingtin-eiwit niet direct, maar beïnvloeden wel de leeftijd waarop symptomen beginnen. Wat zit er achter dit raadsel en wat betekent dit voor patiënten?
Meerdere nieuwe studies hebben ontdekt wat mogelijk het belangrijkste nieuwe feit is over de genetica van de ziekte van Huntington sinds het gen werd ontdekt in 1993. Minstens twee onderzoeksgroepen wereldwijd rapporteren tegelijkertijd dat een kleine genetische hapering in het HD-gen een grote impact heeft op HD-symptomen.
Wat is CAG en waarom geven we erom?
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een enkele mutatie in een enkel gen. Vanwege de relatie met HD noemen we het meestal het
Elk gen is een recept – een set instructies over hoe je een eiwit maakt. Onze genen zijn geschreven in de taal van DNA, die vier chemische letters gebruikt die wetenschappers afkorten als A, T, G en C. Als je heel ver zou inzoomen op een cel en naar het DNA zou kijken, zou je deze letters niet echt zien, maar ze helpen wetenschappers de taal van genen te begrijpen en te ontcijferen.
Heel dicht bij het begin van het HD-gen is een lang, repetitief stuk van de DNA-letters C-A-G. Zelfs bij mensen zonder HD herhaalt deze sequentie zichzelf, gemiddeld ongeveer 17 keer.
CAG-grootte is belangrijk voor HD-onset
Bij elke persoon die bestemd is om HD te ontwikkelen, is dit stuk CAG’s in het DNA langer dan normaal. De gemiddelde HD-patiënt heeft zoiets als 44 herhalingen, en sommigen hebben er veel meer. Over het algemeen geldt: hoe meer CAG’s er in iemands HD-gen worden gevonden, hoe eerder we zouden verwachten dat ze HD-symptomen ontwikkelen – hoewel dit veel varieert tussen individuele patiënten.
Extreem lange CAG-herhalingen geven een duidelijk voorbeeld van dit effect. Zeer lange herhalingen (meer dan ongeveer 65) veroorzaken meestal zeer vroege onset van HD, of juveniele-onset ziekte van Huntington (JHD).
Heel recent hebben twee afzonderlijke onderzoeksgroepen dezelfde verrassende ontdekking gepubliceerd over deze CAG-herhalingen. Voordat we hun bevindingen beschrijven, moeten we een beetje in de details duiken.
CAG’s en glutamines
Het eerste wat je moet begrijpen is dat de eiwit-maak-instructies in DNA op een zeer specifieke manier werken. Het DNA heeft een 4-letter alfabet: A, C, G en T. Eiwitten daarentegen zijn gemaakt van lange ketens van bouwstenen die
Om van 4 letters in het genetische alfabet naar twintig aminozuren om uit te kiezen in de eiwit-maak-wereld te gaan, hebben onze cellen een regel dat DNA wordt geïnterpreteerd in stukjes van 3 letters. Bijvoorbeeld, C op zichzelf betekent niets, en CA ook niet. Maar CAG is een instructie om de bouwsteen genaamd glutamine toe te voegen aan het eiwit dat wordt gebouwd.
Hierdoor is er een directe overeenkomst tussen hoeveel CAG-herhalingen iemand heeft in hun HD-gen, en het aantal glutamines in het resulterende eiwit, genaamd huntingtin. Iemand die een CAG-herhaling van 42 heeft geërfd van hun HD-aangetaste ouder zou HD-eiwitten moeten maken met 42 opeenvolgende glutamines. We denken dat dit is waarom grotere CAG-herhalingen ervoor zorgen dat HD-symptomen eerder optreden: meer CAG’s in het gen betekent meer glutamines in het eiwit. We weten niet precies hoe, maar dit lijkt duidelijk.
Oké, makkelijk genoeg. DNA wordt drie letters tegelijk geïnterpreteerd om eiwitten te bouwen. Elke CAG in het gen zorgt ervoor dat één glutamine wordt toegevoegd aan het eiwit. En meer glutamines is slecht!
Maar wacht, het wordt nog vreemder!
Het lezen van het DNA drie letters tegelijk zoals dit brengt een probleem met zich mee: er zijn meer 3-letter combinaties dan we nodig hebben. Er zijn vierenzestig combinaties, in feite – maar slechts twintig verschillende aminozuren.
Veel aminozuren hebben daarom meerdere drie-letter genetische codes die resulteren in hetzelfde aminozuur dat wordt toegevoegd aan het groeiende eiwit. Voor glutamine – het belangrijke aminozuur in HD – is CAG de meest bekende drie-letter sequentie die overeenkomt met glutamine, maar CAA doet precies hetzelfde, en werkt net zo goed als CAG als instructie om een glutamine aan het eiwit toe te voegen.
Dit is belangrijk, omdat nauwkeurig onderzoek toont dat bij de overgrote meerderheid van mensen CAA en CAG beide dicht bij elkaar voorkomen in het HD-gen. Wat we vaak het “CAG-gebied” van het HD-gen noemen, bevat meestal ook een enkele “CAA”-onderbreking. Omdat zowel CAG als CAA overeenkomen met glutamine, leek dit niet bijzonder belangrijk, en tot nu toe hebben onderzoekers niet veel aandacht besteed aan dit kleine detail.
Laten we kijken of jij anders bent! Kun je de CAA-onderbreking vinden in dit CAG-gebied?
CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAA-CAG.
Heb je hem gevonden? Het is net voor de laatste CAG.
Genetische testen van CAG-grootte
Wanneer HD-familieleden een genetische test ondergaan om te bepalen of ze bestemd zijn om HD te ontwikkelen of niet, meet het lab wat we hun CAG-grootte noemen. Maar door een eigenaardigheid van de manier waarop de test wordt gedaan, kan het deze kleine CAG-onderbrekingen niet echt oppikken.
Dat komt omdat de test de genetische informatie niet daadwerkelijk direct leest. In plaats daarvan wordt de lengte van het stuk DNA dat het CAG-gebied bevat precies gemeten. Dat vertelt ons de grootte van het CAG-gebied – maar cruciaal, niet of het die CAA-onderbreking net voor het einde bevat.
Tot nu toe hadden we niet echt een reden om ons hier zorgen over te maken, maar de nieuwe bevindingen suggereren dat we waarschijnlijk moeten beginnen met het letten op de werkelijke sequentie van dit gebied.
Nieuwe bevindingen – GEM-HD
Heel recent hebben meerdere groepen wereldwijd iets heel verrassends waargenomen. Ten eerste, het GEM-HD consortium – eerder behandeld op HDBuzz – is een team van onderzoekers die geïnteresseerd zijn in het begrijpen welke genetische verschillen bij HD-patiënten bijdragen aan symptoom-onset of progressie.
De nieuwe publicatie van het GEM-HD team beschrijft een analyse van meer dan 9.000 HD-patiënten die deelnemen aan de ENROLL-HD studie. Deze analyse onthulde dat de normale
Mensen die deze onderbreking misten, en daarom alleen “pure” CAG’s in hun HD-gen hadden, hadden significant eerdere onset van HD-symptomen dan we zouden voorspellen.
Tegelijkertijd ontdekte de groep een andere zeer zeldzame variatie die het tegenovergestelde leek te doen, en daadwerkelijk de onset van symptomen vertraagde. Deze eigenaardigheid werd gezien bij ongeveer één op de honderd mensen. Deze mensen hadden eigenlijk twee CAA-onderbrekingen in hun CAG-gebied, in plaats van de meer gebruikelijke enkele CAA.
De effecten van deze twee zeldzame genetische variaties vertellen een zeer overtuigend, zij het zeer verrassend verhaal. Het zien van zowel een slechte als goede versie van de variatie suggereert dat dit effect echt is. Het betekent ook dat veel van de variatie die we zien tussen HD-patiënten zou kunnen worden beïnvloed niet door de lengte van de CAG-lengte, maar door hoe ‘onderbroken’ het is.
Wat eng is hieraan is dat of er nu een CAA of een CAG in het HD-gen zit, de cel hetzelfde eiwit zal bouwen door dezelfde glutamine-bouwsteen toe te voegen. Maar als het eiwit de slechterik is, zoals de meeste onderzoekers nog steeds geloven, waarom maakt het dan uit of die glutamine kwam van een CAA of een CAG in het gen?! We komen daar zo op terug.
Zoals elk stukje wetenschap moet deze bevinding worden herhaald en gevalideerd. Maar als het correct blijkt te zijn, heeft het zeer belangrijke gevolgen voor hoe we over HD denken.
Nieuwe bevindingen – UBC
Gelukkig hoefden we niet lang te wachten op bevestiging, omdat een andere studie geleid door Michael Hayden, aan de University of British Columbia, tegelijkertijd werd uitgebracht als de GEM-HD studie. Dit was een totaal onafhankelijk onderzoek uitgevoerd in Hayden’s lab, dat een zeer grote bank van DNA-monsters van HD-families herbergt.
De UBC-onderzoekers vonden zestien mensen wiens CAG-herhaling die CAA-onderbreking miste. Deze mensen ontwikkelden HD-symptomen behoorlijk wat eerder dan je zou verwachten – misschien wel decennia eerder, gebaseerd op hun traditioneel gemeten CAG-grootte.
Vervolgens onderzochten ze hoe gewoon dit verlies van herhaling was, in een unieke populatie van HD-mutatiedragers.
Sommige mensen die een CAG-grootte tussen 36 en 38 erven ontwikkelen HD, maar anderen overleven tot hoge leeftijd zonder symptomen. Hayden’s database van HD-familie DNA bevat 45 mensen die een CAG-grootte van 36, 37 of 38 erfden. Vijftien van deze mensen hadden al HD-symptomen, en dertig niet. En opvallend, onder de mensen met deze zeer lage CAG-groottes en HD-symptomen, miste een meerderheid van hen de CAA-onderbreking.
Onthoud, over het algemeen is het missen van de CAA zeer zeldzaam – dus het feit dat zoveel mensen met korte CAG-aantallen en HD-symptomen het missen, is zeer onwaarschijnlijk dat het door toeval komt. Het impliceert sterk dat het missen van de CAA op de een of andere manier de onset van HD versnelt.
Maar hoe?
Het hebben van twee gerenommeerde onderzoeksgroepen die gelijktijdige ontdekkingen zoals deze doen is echt opwindend. Het suggereert dat we moeten beginnen na te denken over hoe HD werkt op een iets andere manier.
Onthoud dat CAG en CAA in het gen beide cellen instrueren om een glutamine toe te voegen bij het bouwen van het eiwit. Dat betekent dat voor elke gegeven lengte het huntingtin-eiwit totaal identiek is, of het CAG-gebied nu wel of geen CAA-onderbreking heeft.
Logischerwijs moet de verklaring liggen in het DNA, niet het eiwit – en het is waarschijnlijk gerelateerd aan de merkwaardige neiging van CAG-gebieden om over tijd te groeien in bepaalde cellen.
We weten dat na de dood de hersenen van patiënten met de ziekte van Huntington sommige cellen bevatten met veel grotere CAG-aantallen dan verwacht, vergeleken met de CAG-lengte gemeten in bloedtesten die werden gedaan toen ze nog leefden. Het is nog steeds niet duidelijk waarom, maar bewijs uit recente genetische studies suggereert dat dit komt doordat lange stukken repetitief DNA moeilijk te repareren zijn wanneer ze beschadigd raken.
Ons DNA ervaart regelmatig slijtage door dingen zoals UV-straling. Dit veroorzaakt van tijd tot tijd kleine krasjes en breuken, en onze cellen hebben een hele hoop machines voor het repareren van deze schade, om schadelijke veranderingen aan onze genen te voorkomen.
Het lijkt erop dat het lange stuk CAG’s de machines verward, en af en toe worden extra CAG’s toegevoegd tijdens het reparatieproces. Die verlenging van de CAG produceert wel een eiwit met meer glutamines, wat naar verwachting schadelijker is.
Het is mogelijk – maar nog niet bewezen – dat de aanwezigheid van een CAA-onderbreking tussen de CAG’s het voor de DNA-reparatiemachines makkelijker maakt om hun werk nauwkeuriger te doen, misschien door de twee DNA-strengen beter uitgelijnd te houden wanneer breuken optreden, of door de reparatieapparatuur iets te geven om vast te pakken. En wanneer de CAA ontbreekt, lijkt verlenging van het CAG-gebied waarschijnlijker op te treden. Uiteindelijk betekent dit dat sommige cellen huntingtin-eiwitten zullen produceren met meer glutamines, die schadelijker zijn.
Cruciaal is dat deze expansie niet noodzakelijkerwijs detecteerbaar zou zijn door het CAG-gebied in bloedcellen te meten. Er zijn misschien gewoon sommige mensen met, zeg een CAG-aantal van 44 op de bloedtest, die sommige hersencellen hebben met veel langere herhalingen, omdat hun DNA moeilijker accuraat te repareren is. Anderen met een CAG-aantal van 44 zouden niet veel expansie van de CAG in de hersenen hebben. En dat verschil tussen mensen kan liggen aan de aanwezigheid of afwezigheid van de CAA-onderbreking.
Wat betekent dit voor HD-familieleden?
Voor nu is dit onderzoek gewoon een wetenschappelijke bevinding. Het is een ongewoon solide bevinding, omdat het onafhankelijk is gerapporteerd door twee verschillende onderzoeksteams. In feite vertelt een betrouwbare bron ons dat een derde groot team ook de bevinding heeft gereproduceerd in een ander patiëntencohort, en aanvullende gegevens heeft om de bevinding uit te werken. Het werk van dat team is ingediend voor publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift en wordt momenteel peer-reviewed.
De sequentieveranderingen die de onderzoekers vonden die de leeftijd van onset van HD-symptomen wijzigen zijn echt zeldzaam – slechts een zeer klein aantal HD-familieleden draagt ze. Daarom was een pool van duizenden DNA-monsters van HD-patiënten nodig om ze überhaupt te vinden.
In de toekomst, naarmate we deze veranderingen beter begrijpen, kan het zijn dat genetische testprocedures moeten worden bijgewerkt om het sequencen van mensen’s CAG-gebieden letter voor letter op te nemen, in plaats van alleen de lengte te meten. Maar voor nu is de belangrijkste impact van dit onderzoek dat het onderzoekers terugstuurt naar het lab om de impact van deze kleine genetische eigenaardigheden beter te begrijpen. Hoewel het niet duidelijk is wat we zullen vinden, weten we wel dat dit onderzoek ons helpt HD veel beter te begrijpen en zou kunnen wijzen naar nieuwe behandelingsbenaderingen.
Deze nieuwe bevindingen tonen echt de waarde van onderzoeksdeelname door HD-families. Geen van de duizenden mensen die hun DNA en andere informatie verstrekten wist dat deze belangrijke resultaten zouden ontstaan. Het is alleen door deel te nemen aan studies zoals ENROLL-HD dat we de basis kunnen leggen voor echt onverwachte bevindingen zoals deze.
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
