De structuur van het eiwit dat de ziekte van Huntington veroorzaakt, onthuld
De structuur van het huntingtin-eiwit is nu duidelijk dankzij cryo-elektronenmicroscopie. Dit is nogal een grote doorbraak
De oorzaak van de ziekte van Huntington is bekend sinds 1993, maar de fysieke structuur van het gezonde huntingtin-eiwit bleek moeilijk te ontdekken tot nu toe. Duitse wetenschappers hebben nu voor het eerst de vorm van het huntingtin-eiwit onthuld. Hoewel de structuur van de gemuteerde vorm van het eiwit niet werd onderzocht, biedt deze studie een uitstekend platform om op voort te bouwen en zal het de inspanningen voor medicijnontwikkeling stimuleren.
Ken je vijand
Een van de grootste problemen in HD-onderzoek tot nu toe is dat hoewel we weten wat de ziekte veroorzaakt – een schadelijk eiwit genaamd gemuteerd huntingtin. We weten zelfs enkele manieren waarop het gemuteerde eiwit ravage aanricht in het menselijk brein. Maar tot nu toe hadden we geen idee hoe het eiwit er eigenlijk uitziet. Dat maakt het proberen te voorkomen dat het schade veroorzaakt erg moeilijk! Stel je voor dat je een boer bent wiens gewassen elke nacht worden beschadigd door een dier. Als je een foto had van het dier dat de schade veroorzaakte, zou het makkelijker zijn om uit te zoeken hoe je het kunt voorkomen. Een dronken olifant zou een andere strategie vereisen dan een zwerm sprinkhanen. Het is hetzelfde wanneer we hersenziekten bestrijden: weten hoe een eiwit eruitziet is een enorme hulp als het gaat om begrijpen hoe het werkt en hoe je medicijnen kunt maken om zijn gedrag te veranderen.
Coole wetenschap – letterlijk
De techniek die in deze specifieke studie werd gebruikt is de crème de la crème van de microscopie, zozeer dat het vorig jaar de Nobelprijs voor Scheikunde kreeg. Het heet cryo-elektronenmicroscopie, ook wel bekend als cryo-EM. Het houdt in dat je een straal elektronen afvuurt op een monster dat is bevroren met een superkoude vloeistof. Wanneer we koel zeggen bedoelen we niet zoals een biertje of een smoothie – deze techniek houdt in dat eiwitten worden gekoeld tot enkele honderden graden onder het vriespunt.
Wanneer de elektronen het monster raken, zorgt dit ervoor dat ze licht verstrooien voordat ze een elektronendetector raken, die een beeld opbouwt zoals de lichtdetector in een digitale camera. Maar één beeld is niet genoeg – honderden ‘foto’s’ moeten worden genomen vanuit verschillende hoeken, en vervolgens door een computer worden gecombineerd om de 3D-vorm van het eiwit te onthullen.
De beelden die door cryo-EM worden gegenereerd zijn zo precies dat de auteurs van deze studie – een team geleid door Stefan Kochanek aan de Universiteit van Ulm – in staat waren om de structuur van huntingtin te documenteren tot op een miljardste van een centimeter! De studie vond dat het eiwit in wezen bestond uit twee delen, verbonden door een brugregio. Dit is een zeer belangrijke bevinding omdat het suggereert dat de functie van huntingtin zou kunnen zijn om te fungeren als een soort eiwitcentrum. Met andere woorden, het is een moederschip waar veel verschillende eiwitruimteschepen aan dokken.
Wat is de grote doorbraak?
Je denkt misschien bij jezelf, waarom heeft het zo lang geduurd om dit uit te zoeken? Eigenlijk is het te wijten aan hoe ingewikkeld en buigzaam het huntingtin-eiwit is. Om een 3D-beeld van het eiwit op te bouwen, moet het vanuit meerdere verschillende hoeken worden gefotografeerd, maar om de puzzelstukjes perfect in elkaar te laten passen, moet het eiwit in dezelfde positie blijven gedurende dit hele proces. Helaas voor ons gebeurt dit niet met het huntingtin-eiwit alleen. Om dit te omzeilen, gebruikten de onderzoekers van deze studie een ander eiwit genaamd ‘huntingtin-geassocieerd eiwit 40’ of
Wat betreft het gemuteerde eiwit?
De structuur die zojuist werd aangekondigd was van het normale, gezonde huntingtin-eiwit dat wetenschappers ‘wild-type’ noemen. Maar wat betreft de structuur van gemuteerd huntingtin? We moeten toch weten hoe dat eiwit eruitziet, om daadwerkelijk te helpen bij HD?
Enerzijds ja, er is nog steeds een urgente behoefte om de structuur van de schadelijke versie van huntingtin te identificeren, en dat zou super-nuttig zijn voor het ontwerpen van therapieën om de schadelijke effecten van het gemuteerde eiwit te bestrijden. Echter, dat brengt een hele reeks andere potentiële uitdagingen met zich mee voor onderzoekers.
Helaas verandert de aanwezigheid van de mutatie de manier waarop het eiwit interacteert met andere eiwitten. Dat is waarschijnlijk een van de dingen die het schadelijk maakt. Onthoud dat het succes van de fotoshoot afhing van huntingtin dat zich vasthechtte aan een ander eiwit, HAP40. Maar de aanwezigheid van de mutatie kan betekenen dat huntingtin en HAP40 niet langer zo goed aan elkaar hechten, wat betekent dat de cryo-EM fotoshoot niet zo goed werkt. De auteurs hintten naar dit probleem in hun artikel.
Hoe kan dit helpen?
De structuur van het gemuteerde eiwit zal hopelijk op tijd komen, nu de gezonde zijn gezicht heeft laten zien. Maar alleen al het kennen van de structuur van het gezonde huntingtin-eiwit is al een grote doorbraak. Ondanks decennia van onderzoek begrijpen we nog steeds niet alle taken die huntingtin uitvoert in onze cellen, niet alleen in de hersenen maar in het hele lichaam. Maar omdat de structuur van een eiwit eigenlijk dicteert hoe het interacteert met andere moleculen, kunnen we nu deze resultaten gebruiken om uit te zoeken welke verschillende functies huntingtin zou kunnen hebben, en hoe het deze bereikt. In wezen is deze bevinding een gloeilamp die betekent dat we niet langer in het donker schieten om huntingtin-functie te begrijpen en te onthullen.
Ten slotte zal deze bevinding een grote stimulans zijn voor inspanningen om nieuwe medicijnen uit te vinden om de ziekte van Huntington te bestrijden, vooral als het ertoe leidt dat wordt ontdekt hoe het gemuteerde eiwit eruitziet. Het zou het ontwerp van gerichte medicijnen mogelijk kunnen maken die het huntingtin-eiwit minder toxisch maken terwijl ze de nuttige functies van het gezonde eiwit beschermen. Hopelijk zal deze ontdekking een nieuw tijdperk inluiden voor gerichte medicijnontwikkeling bij de ziekte van Huntington, gericht op de bekende structuur van het huntingtin-eiwit.
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
