Huntington’s disease therapeutics conferentie 2018 – dag 1

Jeff en Ed rapporteren vanaf de Huntington’s Disease Therapeutics Conference – de grootste jaarlijkse bijeenkomst van HD-onderzoekers. De conferentie van dit jaar is groter en spannender dan ooit.

Dinsdagochtend – hersenverbindingen

Goedemorgen vanaf de eerste dag van de 2018 HD Therapeutics Conference in het zonnige Palm Springs!

Rui Costa, Columbia University, opent de sessie met een discussie over de hersencircuits die vroeg in HD disfunctioneren – de “basale ganglia” genoemd. Deze gebieden helpen de hersenen kiezen welke bewegingen uit te voeren

Phillip Star, UCSF, is een neurochirurg die geïnteresseerd is in HD. Hij bespreekt de geschiedenis van het gebruik van therapeutische hersenchirurgie bij HD, wat vrij beperkt is geweest. Starr introduceert het publiek aan nieuw ontwikkelde apparaten waarmee onderzoekers hersenactiviteit van menselijke vrijwilligers maandenlang of zelfs jarenlang kunnen opnemen. Echt cool! Starr is een van de weinige onderzoekers die de activiteit van hersencellen bij HD-patiënten hebben opgenomen. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson neemt Starr’s team op van twee verschillende locaties in de circuits die beweging controleren. Ze hebben patronen van hersenactiviteit geïdentificeerd die optreden wanneer patiënten specifieke symptomen ervaren. Starr stelt voor dat vergelijkbare opnames bij HD-patiënten ons kunnen helpen zowel de bewegings- als niet-bewegingssymptomen van HD te begrijpen.

Henry Yin, Duke, bestudeert ook de hersencircuits die beweging controleren, met behulp van muizen. Hij kan draadloos hersenactiviteit opnemen en vergelijken met video-opnames van het gedrag van het dier. Yin’s lab heeft een zeer gedetailleerde kaart gebouwd van de hersencircuits die de richting en snelheid van bewegingen controleren. Omdat bewegingsproblemen zo’n groot onderdeel van HD zijn, is Yin begonnen met het onderzoeken van HD-muismodellen. Yin vindt dat HD-muizen veel variabelere bewegingen hebben dan normale muizen – en ze hebben moeite met het nauwkeurig bereiken van doelen.

Baljit Khakh, UCLA, bestudeert een type hersencel genaamd een “astrocyt”. Deze cellen vormen bijna de helft van de hersenen, maar ze worden slecht begrepen. Khakh’s lab richt zich op het begrijpen van astrocyten, en hoe ze disfunctioneren bij hersenziekte. Khakh’s lab heeft een nieuw hulpmiddel ontwikkeld waarmee ze astrocyten kunnen isoleren uit intacte hersenen en veranderingen kunnen bestuderen die gebeuren in HD-muismodellen tijdens veroudering.

Vervolgens geeft Marielle Delnomdedieu ons een update over Pfizer’s 5,5-jarige programma dat kijkt naar een hersensignaleringssubstantie genaamd PDE10A om HD te proberen te behandelen. Het PDE10A-programma culmineerde in een studie genaamd Amaryllis. De trial was negatief – het medicijn verbeterde HD-symptomen over het algemeen niet – maar zoals we destijds zeiden, was het een goed idee, zorgvuldig getest en we hebben veel geleerd. 270 HD-patiënten in 6 landen testten Pfizer’s PDE10A-blokkerende medicijn, PF-02545920 (pakkend!). Rekrutering voor de trial was snel en efficiënt – goed gedaan, HD-gemeenschap! Helaas faalde het medicijn om bewegings- of cognitieve functie te verbeteren, maar Pfizer heeft nu de berg data van de hele studie geanalyseerd. Veel aspecten van HD werden gemeten in de trial. Het medicijn was vrij veilig en goed verdragen. Bij sommige mensen werden de onwillekeurige bewegingen erger en sommige mensen voelden zich slaperig, maar de bijwerkingen leken na verloop van tijd te stabiliseren. Patiënten in de amaryllis-studie werden allemaal uitgenodigd om het medicijn te blijven nemen in een “open label” verlengingsstudie – open label betekent dat de patiënten wisten dat ze zeker het medicijn kregen. Er was geen verandering in de functionele metingen gebruikt in de studie – beoordelingen van hoeveel een persoon kan doen in hun dagelijks leven. Kijkend naar de cognitieve data in detail, was er een suggestie dat prestatie verbeterde voor een paar weken maar toen terugkeerde naar hoe het was voorheen. Maar we moeten voorzichtig zijn om niet te veel te interpreteren – het is een interessante observatie die ons kan helpen het medicijn & de hersenen te begrijpen. Op een paar gecomputeriseerde metingen van bewegingsfunctie (q-motor tests genoemd), opnieuw een suggestie van kortdurende verbetering die wegviel. Voor ons suggereert dit dat het medicijn misschien het juiste deel van de hersenen kietelt, maar HD is een echt moeilijke noot om te kraken.

Dinsdagmiddag – stamcellen

De wetenschappelijke sessies van vanmiddag gaan over stamcellen en regeneratieve geneeskunde.

Clive Svendsen van Cedars Sinai introduceert het werk van het HD iPSC Consortium – een groep wetenschappers die werken aan het omzetten van huidcellen in hersencellen. IPSC staat voor geïnduceerde pluripotente stamcellen. Dat betekent cellen uit het lichaam die kunnen worden misleid om te denken dat ze in een embryo zijn, en kunnen ontwikkelen tot elk orgaan zoals spier- of hersencellen. Svendsen gebruikt “brain on a chip” methoden om deze iPSCs te gebruiken om HD te bestuderen. Kleine klompjes neuronen die groeien op kleine ruimtes op een microchip die hun groei kan controleren en hun reacties kan meten. Technieken zoals deze maken complexere experimenten mogelijk die echte hersenen nauwkeuriger modelleren dan als je gewoon stamcellen in een petrischaal gooit. Svendsen’s chip-hersenen hebben meerdere celtypen en bloedvaten zoals de echte hersenen. Je kunt ook zien hoe de HD hersenen-op-een-chip reageren op medicijnen. Dus dat zijn stamcellen om de ziekte van Huntington te modelleren. Hoe zit het met het behandelen van HD met stamcellen? Verloren neuronen vervangen door nieuwe gezonde? Een paar patiënten ontvingen vele jaren geleden transplantatie van stamcellen en er was korte verbetering, maar uiteindelijk stierven de getransplanteerde cellen. De focus ligt nu op het beter worden in het kweken van de cellen en ze omzetten in het juiste soort hersencel voordat nieuwe trials bij patiënten worden gestart. Neuronen – de hersencellen die elektriciteit gebruiken om denkwerk te doen – zijn echt moeilijk om te veranderen in een behandeling. Het zou makkelijker en productiever kunnen zijn om een ander hersenceltype genaamd astrocyten te gebruiken. Astrocyten zijn een soort hersencel die neuronen ondersteunt en verbindt. Ze kunnen makkelijker gemaakt worden dan neuronen en je kunt ze herprogrammeren om chemicaliën te maken die neuronen ondersteunen. We noemen die chemicaliën ‘groeifactoren’ en ze hebben namen zoals GDNF en BDNF. Svendsen voert nu een klinische trial uit met stamcellen geïnjecteerd in de ruggengraat, om ALS (motorneuronziekte) te behandelen.

Vervolgens presenteert Bruno Chilian van Evotec werk met stamcellen speciaal ontworpen om de CAG genetische expansie te bestuderen die HD veroorzaakt. In plaats van stamcellen maken van veel verschillende HD-patiënten, nam Chilian ‘normale’ cellen en gebruikte genetische manipulatie om ze abnormaal lange CAG-herhalingen te geven in het Huntington-gen, met verschillende lengtes. Dit betekent dat de cellen identiek zijn op alle manieren BEHALVE de CAG-herhalingslengte en eventuele verschillen zijn daaraan te wijten. Met die methoden kun je duizenden cellen bestuderen met verschillende CAG-herhalingslengtes en computers gebruiken om de verschillen uit te zoeken. Coole quote die veel zegt over hoe wetenschap werkt: “we herhaalden het experiment en gelukkig ging er iets anders mis”. Chilian’s team gebruikt software die nogal lijkt op een e-mail spamfilter om uit te zoeken hoe HD-cellen verschillen van gewone cellen. Vroege dagen voor deze methoden, maar ze zouden nieuwe en fundamentele dingen kunnen onthullen over hoe de HD-mutatie dingen laat misgaan in de hersenen.

Josep Canals, Univ. Barcelona, bestudeert het proces waarbij stamcellen veranderen in neuronen, het type hersencellen dat disfunctioneert en sterft bij HD. Het begrijpen van dit proces stelt Canals’ lab in staat om een enorm aantal neuronen te kweken in schalen in het lab – nuttig zowel voor basisonderzoek als ook als bron van gezonde cellen voor het experimenteren met celtransplantatie.

Leslie Thompson, UCI, gebruikt stamcellen op een iets andere manier dan de vorige sprekers. Haar lab transplanteert stamcellen in de hersenen van HD-muizen in de hoop hun symptomen te verbeteren. Voor deze experimenten worden 100.000 cellen geïnjecteerd in elke helft van de hersenen van HD-muizen, gevolgd door het testen van hun HD-achtige gedragingen. Deze behandeling verbeterde de bewegingssymptomen van de muizen aanzienlijk. Sommige van de geïnjecteerde cellen groeien uit tot volwassen neuronen en vormen verbindingen met andere neuronen in de hersenen, wat suggereert dat de geïnjecteerde cellen functioneel zijn. Thompson’s team is geïnteresseerd in het bewegen richting menselijke klinische trials in de nabije toekomst.

Jane Lebkowski, Asterias Biotherapeutics, is ook geïnteresseerd in het gebruik van stamcellen als behandeling, in haar geval voor ruggenmergletsel. Ze beëindigt de sessie over stamcellen door het pad te beschrijven naar het gebruik van stamcellen in klinische trials. Het gebruik van cellen als behandelingen is krachtig, maar komt met een aantal complicaties die zorgvuldig moeten worden uitgewerkt voordat menselijke studies worden uitgevoerd. Asterias heeft stamcellen geleverd aan patiënten met ruggenmergletsel in verschillende trials, dus hun ervaring zal een enorme hulp zijn voor onderzoekers die geïnteresseerd zijn in vergelijkbare studies voor HD.

Meer informatie

• HD Therapeutics Conference website