Nieuwe interesse in een oud doelwit
Veelbelovende resultaten bij muizen zorgen voor hernieuwd optimisme voor mGluR5-antagonisten
Een recente muizenstudie van een geneesmiddel genaamd CTEP suggereert dat het medicijn verrassend effectief is voor HD-achtige symptomen bij muizen. Dit is een aangename verrassing, omdat het suggereert dat een goed begrepen hersenfunctie een nuttig doelwit zou kunnen zijn voor toekomstig HD-onderzoek.
Druk als een hersencel
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen dat onderzoekers officieel HTT noemen, maar dat we soms aanduiden als het HD-gen. Dit gen wordt gebruikt in elke cel van iemands lichaam, en toch treedt HD op wanneer specifieke hersencellen niet goed functioneren en uiteindelijk afsterven.
Hoe kan een gemuteerd gen waarvan het product in elke cel voorkomt alleen bepaalde hersencellen ziek maken? Eerlijk gezegd weet niemand het precies, maar de kwetsbare hersencellen – neuronen genoemd – hebben een aantal speciale kenmerken die hen kwetsbaar kunnen maken.
Een van de belangrijkste hiervan is dat onze neuronen super gespecialiseerd zijn om in wezen één taak uit te voeren. Die taak is communiceren met andere neuronen door kleine chemische boodschappen van de ene cel naar de andere te sturen. Het is dit chemische heen-en-weer geklets dat onze hersenen in staat stelt om informatie op te nemen, te verwerken en ons gedrag uit te voeren.
Deze chemische communicatie – officieel neurotransmissie – is niet alleen belangrijk, maar ook zeer energie-intensief. Neuronen in de hersenen werken constant ongelooflijk hard en verbranden energie in een verbazingwekkend tempo. Je hersenen maken slechts ongeveer 2% van je lichaamsgewicht uit, maar verbruiken ongeveer 25% van je bloedsuiker. In termen van energie lopen onze arme kleine neuronen eigenlijk elke dag een marathon. Ons hele leven lang.
Te veel opwinding
Communicatie tussen neuronen is afhankelijk van kleine wolkjes chemicaliën die in de ruimte tussen twee neuronen zweven. Omdat deze chemicaliën boodschappen overbrengen tussen hersencellen die neuronen worden genoemd, noemen wetenschappers ze neurotransmitters.
De belangrijkste neurotransmitter in de hersenen is een chemische stof die glutamaat heet. In onze hersenen is glutamaat een signaal dat neuronen waarop het terechtkomt activeert of prikkelt. Dit is erg belangrijk voor HD – veel onderzoekers geloven dat HD zou kunnen ontstaan door een proces dat ze
“In termen van energie lopen onze arme kleine neuronen eigenlijk elke dag een marathon. Ons hele leven lang.”
Het is een beetje zoals ons gehoor – onze oren zijn heel goed in het detecteren van geluiden in onze omgeving, maar als we naast een opstijgende jumbojet staan, zijn de geluiden zo hard dat ons gehoor beschadigd raakt. Veel wetenschappers geloven dat bepaalde neuronen, diep in de hersenen van mensen met de HD-mutatie, iets soortgelijks ondergaan als naast een vliegtuig staan, en dat HD ontstaat wanneer die neuronen doodgaan door overprikkeling.
Op basis van deze ideeën behandelden verschillende groepen onderzoekers in het midden van de jaren 2000 HD-muizen met medicijnen die één specifieke glutamaatreceptor blokkeren – mGluR5 genoemd – en vonden significante verbeteringen. Op deze manier zijn medicijnen die glutamaatreceptoren blokkeren een soort oordoppen voor overprikkelde neuronen.
De korte termijn
Omdat dit idee zo aantrekkelijk was voor onderzoekers die hersenziekten bestuderen, werden er door farmaceutische bedrijven een groot aantal potentiële medicijnen ontwikkeld die glutamaatreceptoren blokkeren, waaronder mGluR5.
Farmaceutische gigant Novartis voerde zelfs een onderzoek uit bij HD-patiënten met een medicijn dat mGluR5 blokkeert, genaamd AFQ056. Het onderzoek was kort – 32 dagen – en richtte zich op de vraag of het medicijn de bewegingssymptomen bij HD-patiënten verbeterde.
Kortom, dat deed het niet. Als gevolg daarvan stopte Novartis het onderzoek naar AFQ056 voor de ziekte van Huntington.
Het idee om excitotoxiciteit te vertragen als een manier om HD te behandelen is echter niet verdwenen. Een aantal onderzoekers blijft geloven dat het blokkeren van excitotoxiciteit gunstig zou kunnen zijn bij HD, als het op de juiste manier wordt gedaan.
De lange termijn
Een recente studie van Stephen Fergusons lab aan de Universiteit van Ottawa onderzocht of een andere blokker van mGluR5, CTEP genaamd, gunstig zou kunnen zijn in HD-muismodellen. Ze voerden een zeer goed opgezette studie uit met een groot aantal muizen die op twee verschillende manieren met CTEP werden behandeld – gedurende een zeer korte tijd (1 week) of een langere periode van 3 maanden.
Gebaseerd op hoe onderzoekers denken dat excitotoxiciteit werkt, moet behandeling met medicijnen zoals CTEP mogelijk langdurig zijn om voordeel te tonen. Als dit waar is, suggereert dit dat de menselijke proef met AFQ056 zou kunnen zijn mislukt omdat de behandeling gewoon niet lang genoeg was om een effect te zien.
Door korte- en langetermijnbehandeling met CTEP bij HD-muizen te vergelijken, kon het team van Ferguson deze vraag zeer nauwkeurig bestuderen.
Ze zagen dat bewegingssymptomen bij HD-muizen die langdurig met CTEP werden behandeld significant meer verbeterden dan wanneer ze alleen kort werden behandeld. Ook bij denktests verbeterden HD-muizen die met CTEP werden behandeld, en chronische behandeling leidde tot grotere voordelen.
“Behandeling met medicijnen zoals CTEP moet mogelijk langdurig zijn om voordeel te tonen.”
Aan het einde van de studie onderzocht Fergusons lab de hersenen van alle muizen. De hersenen van HD-muizen, net als HD-patiënten, verzamelen klonters cellulair afval die onder een microscoop te zien zijn. Muizen die chronisch met CTEP werden behandeld, hadden minder van deze afvalhopen en vertoonden meer tekenen dat een cellulair afvalverwerkingssysteem genaamd autofagie werkte.
Hernieuwd optimisme
Deze resultaten bewijzen dat het blokkeren van mGluR5 met medicijnen zoals CTEP gunstig kan zijn voor de ontwikkeling van HD-symptomen bij muizen. Het feit dat langdurige behandeling beter was dan kortdurende behandeling bij muizen suggereert dat het de moeite waard zou kunnen zijn om deze soort medicijnen bij HD-patiënten te onderzoeken met een langere tijdshorizon dan de eerste proef van Novartis.
Deze goed uitgevoerde muizenstudie toont het nut aan van diermodellen van HD, waar we kunnen experimenteren met dit soort ideeën die te duur of ethisch uitdagend zouden zijn om bij menselijke HD-patiënten te doen. Het Ferguson-lab heeft de HD-gemeenschap een dienst bewezen door deze potentiële weg naar behandeling open te houden.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
