Jeff CarrollGeschreven door Dr Jeff Carroll Bewerkt door Dr Tamara Maiuri Vertaald door Gerda De Coster

Een recente muisstudie van een medicijn dat bekend staat als CTEP suggereert dat het middel verrassend nuttig is voor de symptomen van de ZvH bij muizen. Dit is een welgekomen verrassing, omdat het suggereert dat een goed begrepen hersenproces een nuttig medicijndoel kan zijn voor toekomstig ZvH-onderzoek.

Bezige hersencellen

De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen dat onderzoekers officieel HTT noemen, maar we noemen het soms het ZvH-gen. Bij mensen is dit gen aanwezig in elke lichaamscel, maar de ZvH treedt op wanneer bepaalde hersencellen niet meer goed werken en uiteindelijk sterven.

Het is de taak van een neuron om met andere neuronen te communiceren door kleine chemische berichten van de ene cel naar de andere te sturen
Het is de taak van een neuron om met andere neuronen te communiceren door kleine chemische berichten van de ene cel naar de andere te sturen

Hoe kan een foutief gen waarvan het product in elke cel wordt gevonden, alleen bepaalde hersencellen ziek maken? Eerlijk gezegd is niemand helemaal zeker, maar de kwetsbare hersencellen, neuronen genoemd, hebben een aantal speciale kenmerken die hen kwetsbaar kunnen maken.

Een van de belangrijkste kenmerken hiervan is dat onze neuronen supergespecialiseerd zijn om in principe één klus te klaren. Die taak is om met andere neuronen te communiceren door kleine chemische berichten van de ene cel naar de andere te sturen. Het is dit heen en weer geklets waardoor onze hersenen informatie kunnen opnemen, verwerken en ons gedrag kunnen uitvoeren.

Deze chemische communicatie, officieel neurotransmissie, is niet alleen belangrijk, maar kost ook veel energie. Neuronen in de hersenen werken voortdurend ongelooflijk hard en verbranden energie met een verbazingwekkende snelheid. Je hersenen zijn slechts ongeveer 2% van je lichaamsgewicht, maar verbruiken ongeveer 25% van je bloedsuiker. In energietermen lopen onze arme kleine neuronen eigenlijk elke dag een marathon. Gedurende ons hele leven.

Te veel prikkels

Communicatie tussen neuronen berust op zeer kleine hoeveelheden chemicaliën die in de ruimte tussen twee neuronen zweven. Omdat deze chemicaliën berichten overbrengen tussen hersencellen die neuronen worden genoemd , noemen wetenschappers ze neurotransmitters

In termen van energie lopen onze arme kleine neuronen eigenlijk elke dag een marathon, ons hele leven.

De belangrijkste neurotransmitter in de hersenen is een chemische stof die glutamaat wordt genoemd. In onze hersenen is glutamaat een signaal dat de neuronen waarin het terecht komt, activeert of prikkelt. Dit is echt belangrijk voor de ZvH; veel onderzoekers geloven dat de ZvH het gevolg is van een proces dat ze excitotoxiciteit noemen. Het woord is een mond vol, maar het idee is vrij eenvoudig: overgestimuleerde neuronen worden ziek en sterven uiteindelijk.

Het lijkt een beetje op ons gehoor. Onze oren zijn erg goed in het detecteren van geluiden in onze omgeving, maar als we naast een enorme opstijgende jet staan, zijn de geluiden zo hard dat ons gehoor wordt beschadigd. Veel wetenschappers geloven dat bepaalde neuronen diep in de hersenen van mensen met de ZvH-mutatie, iets gelijkaardigs meemaken als naast een straalvliegtuig staan, en dat de ZvH begint wanneer die zo overprikkeld zijn dat ze dood gaan.

Op basis van deze ideeën hebben medio 2000 verschillende groepen onderzoekers ZvH-muizen behandeld met medicijnen die één specifieke glutamaatreceptor blokkeren, mGluR5 genoemd, en vonden ze significante verbeteringen. Op deze manier lijken medicijnen die glutamaatreceptoren blokkeren, een beetje op oordoppen voor overprikkelde neuronen.

De korte termijn

Omdat dit idee zo aantrekkelijk was voor onderzoekers die hersenziekten bestudeerden, werden door farmaceutische bedrijven een groot aantal potentiële geneesmiddelen ontwikkeld die glutamaatreceptoren blokkeren, waaronder mGluR5.

Geneesmiddelen die glutamaatreceptoren blokkeren, lijken een beetje op oordoppen voor overprikkelde neuronen
Geneesmiddelen die glutamaatreceptoren blokkeren, lijken een beetje op oordoppen voor overprikkelde neuronen

Farmagigant Novartis deed een klinisch onderzoek bij ZvH-patiënten met een medicijn dat mGluR5 blokkeert, AFQ056 genaamd. Het onderzoek was kort, 32 dagen, en was gericht op de vraag of het medicijn bewegingsverschijnselen bij ZvH-patiënten beter maakte.

Maar dat deed het niet. Als gevolg hiervan stopte Novartis het onderzoek naar AFQ056 voor de ziekte van Huntington.

Maar het idee dat een vertraging van excitotoxiciteit een manier is om de ZvH te behandelen, is echter niet verdwenen. Een aantal onderzoekers blijft geloven dat het blokkeren van excitotoxiciteit gunstig kan zijn voor de ZvH, als het op de juiste manier wordt gedaan.

De lange termijn

In een recent onderzoek van het laboratorium van Stephen Ferguson aan de Universiteit van Ottawa werd getest of een andere mGluR5-antagonist, CTEP genaamd, nuttig zou kunnen zijn in ZvH-muismodellen. Ze voerden een zeer goed opgezet onderzoek uit dat een groot aantal muizen omvatte die op twee verschillende manieren met CTEP werden behandeld: voor een zeer korte tijd (1 week) of een langere periode van 3 maanden.

Op basis van het idee dat onderzoekers hebben over de werking van excitotoxiciteit, moet de behandeling met geneesmiddelen zoals CTEP mogelijk worden verlengd om voordeel te tonen. Als dit waar is, suggereert dit dat de menselijke proef met AFQ056 mogelijk is mislukt omdat de behandeling gewoon niet lang genoeg duurde om een effect te zien.

De behandeling met medicijnen zoals CTEP moet mogelijk worden verlengd om voordelen te tonen.

Door de korte- en langetermijnbehandeling met CTEP bij ZvH-muizen te vergelijken, kon het team van Ferguson deze vraag zeer nauwkeurig bestuderen.

Ze zagen dat bewegingssymptomen bij ZvH-muizen die lange tijd met CTEP werden behandeld aanzienlijk meer verbeterden dan wanneer ze slechts kort werden behandeld. Op dezelfde manier presteerden de ZvH-muizen die met CTEP werden behandeld beter wanneer ze denktests kregen en leidt langere behandeling tot grotere voordelen.

Aan het einde van het onderzoek onderzocht het laboratorium van Ferguson de hersenen van alle muizen. In de hersenen van ZvH-muizen, zoals ook bij ZvH-patiënten, stapelen zich klonters cellulair afval op die kunnen worden gezien met een microscoop. Muizen die langdurig met CTEP werden behandeld, vertoonden een daling van die afvalstapels en een verhoogde activiteit van een cellulair afvalverwijderingssysteem genaamd autofagie.

Vernieuwd optimisme

Deze resultaten bewijzen dat het blokkeren van mGluR5 met medicijnen zoals CTEP gunstig kan zijn voor de ontwikkeling van ZvH-symptomen bij muizen. Het feit dat een langetermijnbehandeling bij muizen beter was dan een op de korte termijn, suggereert dat het de moeite waard kan zijn om dit soort geneesmiddelen te onderzoeken bij ZvH-patiënten gedurende een langere tijdshorizon dan de eerste studie uitgevoerd door Novartis.

Deze goed uitgevoerde muisstudie toont het nut van diermodellen van de ZvH, waar we kunnen experimenteren met dit soort ideeën die te duur of ethisch uitdagend zijn om te doen bij menselijke ZvH-patiënten. Het Ferguson-lab heeft het ZvH-veld een plezier gedaan door deze potentiële weg naar behandeling open te houden.