De voordelen van migratie, uitgelicht bij de ziekte van Huntington

Huntingtine, het eiwit dat verantwoordelijk is voor de ziekte van Huntington, is van fundamenteel belang voor de ontwikkeling van foetussen in de baarmoeder, maar we weten nog niet precies welke rol het speelt in dit ingewikkelde proces. Normaal gesproken beginnen neuronen diep in het zich ontwikkelende brein, migreren naar het oppervlak en vormen dan een netwerk van verbindingen met anderen, maar de groep van Sandrine Humbert toonde aan dat neuronen zonder huntingtine blijven steken en nooit aankomen waar ze moeten zijn. Neuronen met gemuteerd huntingtine doen het niet beter dan die zonder. Het opnieuw introduceren van normaal huntingtine, of de eiwitten waardoor het werkt, stelt neuronen echter in staat om weer normaal te migreren, wat veelbelovende nieuwe manieren biedt om de ziekte van Huntington te behandelen.

Hoe maak je een brein?

We beginnen allemaal als één cel wanneer de eicel van onze moeder wordt bevrucht door de zaadcel van onze vader. Die cel deelt zich steeds opnieuw, eerst als een ronde klont cellen, dan groeiend tot een wormachtige structuur die een embryo wordt genoemd. Langs de rug van het embryo vouwt een smalle strook naar binnen en vormt een buis van boven naar beneden. Het is deze ‘neurale buis’ die ons zenuwstelsel vormt – onze hersenen, ruggenmerg en al onze zenuwen. De wand van de buis heeft verschillende lagen. Het is de binnenste laag, dicht bij het met vloeistof gevulde centrum, waar zenuwcellen, neuronen genoemd, worden gecreëerd.

Elke neuron steekt twee vingerachtige uitlopers uit, één naar het buitenoppervlak van de zich ontwikkelende hersenen en één die naar het centrum van de buis wijst. Getriggerd door deze verandering bewegen neuronen zich naar het buitenoppervlak, waarbij ze onderweg rijpen. We noemen dit migratie. Uiteindelijk raakt de buitenste laag van de hersenen gevuld met neuronen. Die laag wordt de cortex genoemd. Zodra neuronen het hersenoppervlak bereiken, laten ze meer kleine vingers uitgroeien die contact maken met andere neuronen om signalen door te geven.

De cortex is essentieel voor al onze denkprocessen, waarbij verschillende delen verschillende taken behartigen zoals gevoel, beweging en persoonlijkheid. Ziekten die de hersenontwikkeling verstoren staan bekend als neurologische ontwikkelingsstoornissen, en ze kunnen resulteren in veranderingen in de hersenstructuur die denkprocessen schaden of aanvallen veroorzaken.

Hoe beïnvloedt het huntingtine-eiwit de hersenontwikkeling?

We weten al dat het huntingtine-eiwit belangrijk is voor het maken van een embryo, omdat muisembryo’s met lage huntingtine-niveaus defecten hebben in hun zenuwstelsels, en die zonder het eiwit de geboorte niet eens overleven. We weten echter niet wat huntingtine precies doet in het zich ontwikkelende embryo dat zo belangrijk is! De groep van Sandrine Humbert in Frankrijk heeft dit onderzocht.

In muisembryo’s, heel vroeg in de ontwikkeling, schakelde haar groep het huntingtine-gen uit in neuronen. Hoewel de neuronen wel goed rijpten, ontwikkelden ze die twee vingers niet en migreerden ze niet naar het hersenoppervlak, waardoor de cortex dunner werd. Veel neuronen bleven steken in de diepere lagen van de hersenen en bereikten de cortex nooit. Zelfs degenen die de cortex wel bereikten, zagen er niet normaal uit en verspreidden minder verbindingen naar andere neuronen. Deze defecten werden niet beter met de tijd en waren nog steeds aanwezig toen de muizen volwassen werden.

Het uitschakelen van huntingtine in een later stadium, nadat neuronen waren gemigreerd, had geen invloed op de dikte van de cortex, maar beperkte nog steeds de verbindingen die de neuronen maakten.

De groep voegde vervolgens het normale gen weer in deze neuronen en toonde aan dat ze dan weer normaal konden migreren.

Dus nu hebben we nog meer bewijs gezien van hoe belangrijk huntingtine is voor de hersenontwikkeling, maar we weten nog steeds niet precies hoe het dat doet.

Hoe controleert huntingtine precies de hersenontwikkeling?

Het is bekend dat huntingtine omgaat met een ander eiwit genaamd RAB11, dat controleert hoe stoffen zich door de neuron verplaatsen. Een van die moleculen die naar de groeiende armen van migrerende neuronen wordt getransporteerd, is N-cadherine, waarvan bekend is dat het belangrijk is bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel.

Toen de groep van Humbert huntingtine uitschakelde, bleef N-cadherine steken in het centrum van zich ontwikkelende neuronen en werd het niet getransporteerd naar zijn normale locatie aan de voorrand van de migrerende cel. Toen de neuronen echter werden opgedragen om RAB11 te produceren, bereikte N-cadherine de voorrand wel. Dit betekent dat we enkele van de moleculaire handlangers hebben geïdentificeerd die huntingtine gebruikt, en door deze te vervangen kunnen we de normale hersenontwikkeling herstellen.

De groep van Humbert is dus begonnen met het ontrafelen van de normale functie van huntingtine in het zich ontwikkelende brein. Mensen met de ziekte van Huntington hebben echter geen gebrek aan huntingtine. Ze maken het eiwit nog steeds, maar het is een versie die neuronen schaadt. Dus hoe is dit relevant voor HD?

Hoe zit het met gemuteerd huntingtine?

Zoals we eerder hoorden, verhindert het uitschakelen van huntingtine in muisembryo’s dat neuronen naar het hersenoppervlak migreren. Zoals verwacht zorgt het opnieuw introduceren van normaal huntingtine ervoor dat neuronen hun bestemming bereiken. Toen ze echter gemuteerd huntingtine introduceerden, bleven neuronen vastzitten in de diepe lagen. Dat suggereert dat het gemuteerde HTT-eiwit een deel van zijn normale functie in de hersenontwikkeling heeft verloren.

Veroorzaakt abnormale hersenontwikkeling dus de symptomen van de ziekte van Huntington?

De groep van Humbert ontdekte dat het uitschakelen van huntingtine in zich ontwikkelende neuronen voorkomt dat ze de juiste vorm aannemen, de juiste locatie in de hersenen bereiken en verbindingen vormen met andere neuronen. Gemuteerd huntingtine had een vergelijkbaar effect. Dit toont aan dat huntingtine een sleutelrol speelt in de hersenontwikkeling, maar het doet het niet alleen… het werkt door het transport van belangrijke eiwitten naar de voorrand van migrerende neuronen te controleren. Belangrijk is dat als je deze eiwitten kunt vervangen, je de normale neuronale ontwikkeling kunt herstellen.

We hebben de ziekte van Huntington traditioneel gezien als een aandoening die op volwassen leeftijd begint, omdat dat is wanneer de symptomen meestal beginnen. Moeten we het in het licht van dit nieuwe bewijs echter in plaats daarvan als een neurologische ontwikkelingsstoornis beschouwen? We weten zeker dat scans subtiele veranderingen kunnen oppikken in de hersenen van mutatiedragers een decennium of meer voordat de symptomen beginnen. Aan de andere kant is er niet veel bewijs dat menselijke hersenen vóór het begin van HD de soort neuronmigratieprobleem vertonen die hier wordt beschreven. Om snel antwoorden te krijgen, krijgen muismodellen de neiging om extreme veranderingen te ondergaan die nooit bij mensen worden gezien – totale eiwitdeleties of enorme HD-mutaties. Als er iets vergelijkbaars aan de hand is in de zich ontwikkelende hersenen van mensen met een HD-mutatie, is het waarschijnlijk veel subtieler – maar dit werk kan ons helpen het te vinden en te bestuderen, en misschien te gebruiken om nieuwe medicijnen te ontwikkelen om te beschermen tegen gemuteerd huntingtine.

We hebben nu dus een beter idee waarom huntingtine zo belangrijk is in het zich ontwikkelende embryo, en deze kennis zou ons in de toekomst kunnen wijzen naar nieuwe behandelingen voor de ziekte van Huntington. Het geeft ons ook belangrijke informatie die ons zal helpen beslissen hoe en wanneer we moeten overwegen om ‘gene silencing’ medicijnen te geven, om ervoor te zorgen dat het voordeel van het uitschakelen van gemuteerd huntingtine opweegt tegen elk risico van het verlagen van het ‘normale’ eiwit.

Meer informatie

• Origineel artikel in Neuron door het team van Humbert (volledig artikel vereist betaling of abonnement)