Koester je uitzonderingen – het gebruik van uitschieters om het begin en de progressie van de ziekte van Huntington te begrijpen
Een nieuwe studie biedt het kader voor het vinden van factoren die het begin en de progressie van ZvH beïnvloeden
Onderzoekers weten al lang dat patiënten met een groter aantal CAG-herhalingen in hun ZvH-gen meestal eerder motorische symptomen vertonen dan mensen met minder CAG-herhalingen. Deze relatie is echter niet perfect. Soms vertonen ZvH-patiënten symptomen op een drastisch ander moment dan verwacht op basis van alleen het aantal CAG-herhalingen, wat suggereert dat andere genetische of omgevingsfactoren de progressie van ZvH mogelijk versnellen of vertragen. Een recente studie suggereert dat het vergelijken van patiënten met de meest ‘extreme’ motorische symptomen kan helpen om precies te ontdekken wat deze factoren zijn.
Bewegingen als maatstaf
Zoals je waarschijnlijk weet, wordt de ziekte van Huntington (ZvH) veroorzaakt door een mutatie in het gen dat instructies geeft voor het maken van een eiwit dat verwarrend genoeg huntingtine heet. Net als een drukfout in een kookboek, zorgt een lange zich herhalende reeks DNA-letters (C-A-G) in het huntingtine-gen voor een foutieve set instructies voor het bouwen van het huntingtine-eiwit. Uiteindelijk verandert deze fout de functie van het huntingtine-eiwit, en verschijnen er in de loop van de tijd symptomen: problemen met het reguleren van emotionele toestanden, stemmingsstoornissen, moeite met helder denken en bewegingsproblemen.
Van deze symptomen herkennen de meeste mensen ZvH aan het optreden van de chorea van Huntington, een bewegingsstoornis die wordt gekenmerkt door onwillekeurige ‘schokkerige’ of ‘zenuwachtige’ bewegingen. De meeste clinici en onderzoekers gebruiken het verschijnen van motorische symptomen als een soort mijlpaal om de ziekteprogressie te meten en deze in twee hoofdfasen te verdelen – een pre-manifest stadium dat voorafgaat aan het verschijnen van motorische symptomen, en een manifest stadium dat optreedt nadat motorische symptomen zich ontwikkelen. Artsen gebruiken ook het verschijnen van motorische symptomen die ‘ondubbelzinnige tekenen van ZvH’ zijn als criterium voor klinische diagnose. Om tot deze conclusie te komen, gebruiken artsen gespecialiseerde klinische schalen als hulpmiddel om de ernst van ZvH-gerelateerde symptomen te beoordelen, waarvan de Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) de meest gebruikte is.
Sommigen bewegen sneller dan anderen
Het blijkt dat er een duidelijke trend is die suggereert dat mensen met een groter aantal CAG-herhalingen eerder in het manifeste stadium van ZvH komen en motorische symptomen beginnen te vertonen dan mensen met minder CAG-herhalingen.
Hoewel deze trend ons in staat stelt om een goede inschatting te maken van wanneer motorische symptomen die duiden op manifeste ZvH kunnen verschijnen, is de relatie tussen CAG-herhalingen en het optreden van motorische symptomen niet perfect. Sommige mensen vertonen veel eerder of veel later motorische symptomen dan we zouden verwachten op basis van hun CAG-herhalingen. Hierdoor zijn veel wetenschappers gaan geloven dat er andere factoren of ‘modificatoren’ zijn, hetzij genetisch of in iemands omgeving (bijv. soorten medicatie, opleiding, beweging, etc.), die ervoor zorgen dat het optreden en de progressie van ZvH-gerelateerde symptomen van persoon tot persoon verschilt.
Ondanks veel onderzoek naar deze ziektemodificatoren, hebben we nog niet precies kunnen ontrafelen welke factoren beschermend werken tegen ziekteprogressie, en welke de voortgang van de ziekte kunnen versnellen. Het zou vooral nuttig zijn als we een groot aantal ZvH-patiënten zouden kunnen vergelijken om te identificeren welke factoren het meest voorkomen, en te ontrafelen welke de grootste impact hebben op ZvH-progressie. Dit idee is het uitgangspunt geworden voor een groep onderzoekers onder leiding van Michael Orth aan de Universiteit van Ulm in Ulm, Duitsland.
Het tot het uiterste drijven
“Als we uiteindelijk kunnen identificeren waarom een groep patiënten het zo goed of zo slecht doet, kunnen we die informatie mogelijk gebruiken om beslissingen te nemen over welke soorten therapieën of interventies we aan anderen kunnen aanbevelen.”
Om erachter te komen welke ziektemodificatoren invloed uitoefenen op ZvH-progressie, stellen Orth en zijn team dat onderzoekers de extremen in de ZvH-populatie moeten onderzoeken. Met andere woorden, we moeten op zoek gaan naar ZvH-patiënten wiens progressie ver boven of onder het gemiddelde ligt (gezien wat we weten over hun CAG-herhalingen en leeftijd), en dan zoeken naar gemeenschappelijke thema’s die hun ‘extremiteit’ kunnen verklaren. Dit is een goed idee, en als we uiteindelijk de exacte reden(en) kunnen identificeren waarom een groep patiënten het zo goed of zo slecht doet, kunnen we die informatie mogelijk gebruiken om beslissingen te nemen over welke soorten therapieën of interventies we aan anderen kunnen aanbevelen.
De (start van de) jacht op ZvH-modificatoren
Hoe moeten we precies beslissen of iemand extreem is of niet? Om deze vraag te beantwoorden, gebruikte Orth en zijn team een speciaal soort statistische techniek genaamd ‘regressie’. Regressietechnieken worden gebruikt om een soort uitkomst te voorspellen op basis van de relatie met andere gemeten informatie, bijvoorbeeld het begin van motorische symptomen op basis van de relatie met CAG-herhalingslengte. Het is ook mogelijk om te beoordelen hoe
Dankzij het harde werk van de ZvH-gemeenschap over vele jaren, kon Orth en zijn team van onderzoekers VEEL data analyseren. Door de gegevens van twee observationele studies, genaamd REGISTRY en COHORT, te combineren, heeft het team van Orth gegevens van ongeveer 10.000 ZvH-deelnemers en 1.300 gezonde controles gebruikt, die samen goed waren voor meer dan 30.000 bezoeken!
Uit deze studies waren de maten waar Orth en zijn team vooral in geïnteresseerd waren, naast CAG-herhalingslengte, de Total Motor Score (verzameld uit de UHDRS-schaal), en de leeftijd waarop motorische symptomen begonnen (de leeftijd waarop volgens een onderzoeker de motorische symptomen voor het eerst verschenen). Vervolgens gebruikten ze statistische analyse om ‘extreme gevallen’ te definiëren als die buiten de onderste 2,5% of de bovenste 2,5% van de scores op elke maat vielen.
Deze informatie biedt richtlijnen die kunnen worden gebruikt om nieuwe gegevens uit toekomstige studies te classificeren als binnen de grenzen, of als ‘extreem’. We willen speciale aandacht besteden aan individuen in het ‘extreme’, omdat ziektemodificatoren bij hen mogelijk een sterker effect hebben. En omdat de richtlijnen zijn gebouwd op zo’n sterke basis van gegevens, kunnen we er vertrouwen in hebben dat ze nauwkeurig zullen zijn bij het identificeren van deze individuen voor inclusie in toekomstige studies.
De onderzoekers ontdekten ook andere belangrijke bevindingen. Zo bleken ZvH-patiënten die een extreem vroege diagnose van motorische symptomen kregen, niet noodzakelijkerwijs later ‘extreme’ Total Motor Scores te registreren, wat suggereert dat factoren die het begin van de ziekte beïnvloeden anders kunnen zijn dan die die daarna de ernst beïnvloeden.
Kracht in aantallen
Hoewel Orth en zijn team nog niet de specifieke factoren hebben ontdekt die bijdragen aan het modificeren van het begin en de progressie van ZvH, hebben ze een sterk kader geboden voor het identificeren en selecteren van de ZvH-patiënten die ons het meest kunnen helpen deze te ontdekken. Deze informatie zal de basis leggen voor spannend nieuw onderzoek om te bepalen welke factoren het meest succesvol zijn in het vertragen van het begin van motorische symptomen bij ZvH en het vertragen van hun progressie. Er is ook een direct voordeel: artsen die ZvH-patiënten behandelen weten nu hoe ze ‘extremen’ kunnen identificeren en kunnen zoeken naar omgevingsfactoren, zoals medicatie, die hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn.
Deze studie is impactvol vanwege de enorme dataset die erin is verwerkt. ZvH-families mogen trots zijn op hun bijdragen en zich verheugen op het opbouwen van de kennis die we nodig hebben om een behandeling voor ZvH te vinden.
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
