Vroege blootstelling aan het HD-eiwit kan levenslange symptomen veroorzaken

Wanneer het ‘gezonde’ HD-gen functioneert zoals het hoort, is een van zijn vele taken de ontwikkeling van normale embryo’s. Onderzoekers hebben lang aangenomen dat het ‘mutante’ HD-gen dat mensen met HD erven nog steeds in staat is om deze taak uit te voeren, omdat HD-patiënten zich normaal ontwikkelen en pas later in het leven symptomen vertonen. Een verrassende nieuwe bevinding suggereert dat we deze aanname misschien zorgvuldig moeten heroverwegen!

De Zoektocht naar de Functie van Huntingtine

Degenen die bekend zijn met de ziekte van Huntington (HD) weten dat het wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat instructies geeft voor het maken van een eiwit dat enigszins verwarrend ‘huntingtine’ wordt genoemd. Vergelijkbaar met een drukfout in een kookboek, zorgt een repetitief stuk DNA-letters (C-A-G) in het huntingtine-gen voor een foutieve set instructies voor het maken van het huntingtine-eiwit, wat uiteindelijk de normale functie verandert en HD-gerelateerde symptomen veroorzaakt zoals problemen met emotionele toestanden, stemmingsstoornissen, moeite met helder denken en bewegingsveranderingen.

Net zoals een grote fabriek afhankelijk is van de individuele bijdragen van zijn werknemers, die elk kleine taken voltooien zodat het geheel soepel draait, heeft elk eiwit in het lichaam een taak (of meerdere) om ervoor te zorgen dat alles ordelijk blijft functioneren. Wanneer een genetische mutatie ontstaat – of er is een drukfout in het kookboek en de instructies zijn niet langer duidelijk (zoals wat gebeurt bij HD) – treedt er meestal disfunctie op omdat een eiwit niet meer zo goed werkt als vroeger, of omdat de ‘drukfout’ er nu voor zorgt dat het eiwit iets doet wat het normaal gesproken niet zou hebben gedaan. In beide gevallen zijn de aangetaste eiwitten niet langer in staat om hun taak/taken correct uit te voeren, en dit veroorzaakt uiteindelijk de symptomen die geassocieerd zijn met de ziekte en die in de loop van de tijd opkomen.

Het blijkt dat het gezonde huntingtine-eiwit veel verschillende taken heeft die op verschillende manieren verstoord raken tijdens het verloop van HD. Vanwege deze complexiteit hebben we nog steeds geen duidelijk beeld van wat er precies misgaat bij HD. Onderzoek dat door de jaren heen is uitgevoerd heeft ons echter een goed idee gegeven van veel belangrijke processen waar het huntingtine-eiwit mee verbonden is. Met name onderzoek met genetisch gemodificeerde muizen suggereert dat het huntingtine-eiwit een zeer belangrijke rol speelt in de embryonale ontwikkeling en de vorming van een gezonde hersenen, omdat muizen waarvan de huntingtine-genen zijn ‘uitgeschakeld’ – of zodanig veranderd dat ze het huntingtine-eiwit niet meer produceren – zich niet normaal ontwikkelen en uiteindelijk niet levensvatbaar zijn om geboren te worden.

Behalve dat deze bevindingen suggereren dat we het gezonde huntingtine-eiwit nodig hebben voor normale ontwikkeling, hebben deze en andere gerelateerde bevindingen sommige onderzoekers ertoe gebracht te suggereren dat veranderingen veroorzaakt door het mutante huntingtine-eiwit tijdens de ontwikkeling een belangrijke rol kunnen spelen in de tekorten die later in het leven worden waargenomen. Tot nu toe hebben onderzoekers veel moeite gestoken in het bestuderen van hoe mutant huntingtine symptomen doet ontstaan tijdens de volwassenheid, maar hebben ze zich zeer weinig gericht op de (mogelijk schadelijke) effecten die mutant huntingtine kan hebben tijdens de ontwikkeling.

De vraag is: leiden kritieke veranderingen in de normale hersenontwikkeling veroorzaakt door het mutante huntingtine-eiwit tot een cascadereeks van gebeurtenissen die HD-gerelateerde tekorten in het volwassen leven veroorzaken? Of vindt dit proces plaats samen met de voortdurende toxische effecten van mutant huntingtine gedurende de hele levensduur? Anders gezegd: veroorzaakt het mutante huntingtine-eiwit de problemen die resulteren in HD-symptomen voordat onze hersenen volledig ontwikkeld zijn, nadat onze hersenen zich hebben ontwikkeld in de volwassenheid, of een combinatie van beide?

Van Muizen en (Vr)ouwen…

Om te onderzoeken of het mutante HD-eiwit ontwikkelingseffecten veroorzaakt die later in het leven opkomen, gebruikte een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Mark Mehler van het Albert Einstein College of Medicine in New York een muismodel van HD dat specifiek was gefokt om een genetische aan-uit-schakelaar te bevatten.

Het schakelaarsysteem stelt onderzoekers in staat om markers aan beide kanten van een gen te plaatsen (in dit geval het HD-gen), en het gen van interesse in levende muizen te verwijderen door op elk moment tijdens de levensduur van het dier een speciaal medicijn te injecteren. Dit betekent dat onderzoekers die muizen bestuderen met het HD-gen omringd door deze markers het huntingtine-eiwit kunnen laten produceren voor elke gewenste hoeveelheid tijd, het vervolgens kunnen verwijderen en kijken wat er daarna gebeurt.

Mehler en zijn collega’s maakten gebruik van deze technologie en gebruikten het om het mutante huntingtine-eiwit alleen tijdens de ontwikkeling te laten produceren en het daarna het zwijgen op te leggen om te zien of muizen later in het leven nog steeds HD-symptomen vertoonden. In totaal onderzochten Mehler en zijn team drie groepen muizen: muizen met HD gedurende hun hele levensduur, muizen met HD alleen tijdens de ontwikkeling, en gezonde muizen.

Interessant genoeg toonden de resultaten aan dat muizen die het mutante huntingtine-eiwit alleen tijdens hun ontwikkelingsperiode tot expressie brachten (maar daarna alleen het gezonde huntingtine-eiwit tot expressie brachten) veel van dezelfde HD-gerelateerde symptomen vertoonden als muizen die het mutante huntingtine-eiwit gedurende hun hele levensduur tot expressie brachten, zij het in iets mindere mate.

Deze symptomen omvatten verhoogde kwetsbaarheid voor toxines in het striatum (de meest ernstig aangetaste hersenstructuur bij HD), bewegingstekorten, en het onvermogen van cellen in delen van de hersenen bekend als de cerebrale cortex en striatum om met elkaar te communiceren – wat grote problemen betekent voor normale cognitieve en motorische functies. Verder, omdat het het zwijgen opleggen van het mutante huntingtine-eiwit na de ontwikkeling in staat was om HD-gerelateerde symptomen tijdens de volwassenheid gedeeltelijk, maar niet volledig, te verbeteren, suggereren de bevindingen van Mehler en zijn collega’s dat HD-gerelateerde tekorten worden veroorzaakt door zowel de effecten van mutant huntingtine tijdens de ontwikkeling als de voortdurende toxische effecten van het mutante huntingtine-eiwit gedurende de hele levensduur.

Het Grote Plaatje

Belangrijk is dat de bevindingen van Mehler en zijn team suggereren dat HD-gerelateerde tekorten gedeeltelijk kunnen worden veroorzaakt door de aanwezigheid van het mutante huntingtine-eiwit tijdens de ontwikkeling – misschien zelfs voor de geboorte. Hoewel deze bevindingen wetenschappers een belangrijke set vragen geven om te overwegen bij het uitvoeren van nieuw onderzoek, hebben ze ook implicaties voor studies die momenteel gentechnieken voor het tot zwijgen brengen van genen beoordelen als therapeutische optie bij volwassen HD-patiënten. Als blootstelling aan het mutante huntingtine-eiwit tijdens de ontwikkeling voldoende is om HD-gerelateerde symptomen later te laten ontstaan, wat zou dan het nut zijn van de huidige inspanningen om het gen in de volwassenheid het zwijgen op te leggen?

De waarheid is dat studies naar het tot zwijgen brengen van genen in diermodellen van HD hebben aangetoond dat het verminderen van de hoeveelheid mutant huntingtine-eiwit die wordt geproduceerd in volwassen muizen zowel HD-gerelateerde symptomen kan verbeteren als deze effecten voor een langere periode kan volhouden – wat ons alle reden geeft om enthousiast en optimistisch te blijven. Hoewel dit in tegenspraak lijkt te zijn met de bevindingen van de Mehler-groep, verschilt de techniek voor het tot zwijgen brengen van genen die in hun studie werd gebruikt sterk van de technieken die worden getest als therapeutische optie voor HD-patiënten. Hoewel discrepanties tussen HD-modelsystemen zaken kunnen verwarren, is het de additieve kennis die we opdoen uit individuele studies die ons begrip van de ziekte vormt. En nu hebben we nog een stukje van de puzzel dat wijst naar het idee dat vroege interventie waarschijnlijk de beste strategie zal zijn.

Het is ook vermeldenswaard dat ontwikkelingsproblemen die optreden bij menselijke HD-patiënten meestal zeer mild zijn vergeleken met wat gewoonlijk wordt waargenomen in muismodellen van HD. De meeste muismodellen van HD zijn afhankelijk van extreme HD-mutaties, vele malen ernstiger dan die geërfd door menselijke HD-patiënten. Studies zoals Kids-HD, uitgevoerd door Peg Nopoulos aan de Universiteit van Iowa, proberen de vroegste ontwikkelingseffecten te identificeren bij kinderen die risico lopen op het ontwikkelen van HD. Door kritieke tekenen en symptomen van HD goed voor de huidige standaarden voor diagnose te identificeren, hopen Nopoulos en haar team nieuwe mogelijkheden voor interventie of behandeling op het vroegst mogelijke moment te ontdekken.

Conclusies

Hoewel we al lang weten dat het huntingtine-eiwit een kritieke rol speelt in de normale embryonale ontwikkeling en de vorming van een gezonde hersenen, suggereren de resultaten van Dr. Mehler en zijn team dat de veranderingen veroorzaakt door het mutante huntingtine-eiwit zeer vroeg tijdens de ontwikkeling kunnen bijdragen aan HD-gerelateerde symptomen bovenop wat wordt veroorzaakt door het mutante huntingtine-eiwit alleen tijdens het volwassen leven. Hoewel dit aanvankelijk een eng idee lijkt, geven veelbelovende resultaten verkregen in therapeutische proeven met het tot zwijgen brengen van genen bij muizen nog steeds veel redenen om optimistisch te blijven over deze benaderingen van HD. Boven alles suggereren de resultaten van deze studie dat onderzoekers voorzichtig moeten zijn betreffende de effecten van het mutante huntingtine-eiwit tijdens de ontwikkeling, en geven ze hen een nieuwe set vragen om te overwegen in toekomstig onderzoek.

Meer informatie

• Selectieve expressie van mutant huntingtine tijdens de ontwikkeling bootst karakteristieke kenmerken van de ziekte van Huntington na (volledige artikel vereist betaling of abonnement)
• Een link naar de Kids-HD studie aan de Universiteit van Iowa, die erop gericht is te begrijpen of de HD-mutatie subtiele veranderingen veroorzaakt tijdens de menselijke ontwikkeling