De familie en vrienden van mensen met de ZvH vertellen artsen vaak dat ze al veranderingen in het gedrag hebben gezien, lang voordat de diagnose werd gesteld. Om deze vroege signalen beter te begrijpen, hebben onderzoekers een psychologische vragenlijst geanalyseerd die jaarlijks werd ingevuld door duizenden dragers van de ZvH mutatie en hun begeleiders (partner, vriend of familielid). De mensen in hun omgeving bleken een verergering van symptomen vaak eerder op te merken.

De vroege symptomen van de ZvH begrijpen

De ziekte van Huntington erf je vanaf de bevruchting, maar bij de meeste dragers van de mutatie beginnen de symptomen niet voor de middelbare leeftijd. Ook al is de ZvH mutatie giftig voor de hersencellen die we neuronen noemen, toch blijven de meeste mutatie dragers tientallen jaren symptoomvrij. Dat betekent dat het brein een opmerkelijk vermogen heeft om gedurende vele jaren weerstand te bieden aan de blootstelling aan de mutatie.

De periode voordat zich duidelijke symptomen hebben ontwikkeld kennen we als de prodromale fase van de ZvH, wanneer het gedrag al langzaam en subtiel begint te veranderen. Vaak zijn kleine veranderingen in denken, stemming of aanleg de allereerste symptomen die opgemerkt worden door ZvH patiënten of hun familie. Deze symptomen zijn echt, maar het is voor artsen niet mogelijk om te zeggen dat ze daadwerkelijk door de ZvH mutatie komen, omdat veel mensen die de mutatie niet hebben deze problemen ook ervaren.

Hoe zien deze eerste symptomen eruit? Een uiterst stipt persoon kan het bijvoorbeeld moeilijker gaan vinden om op tijd op afspraken te komen, of een partner merkt op dat een voorheen goede slaper opeens rusteloos is geworden. Omdat deze vroege symptomen nog geen problemen opleveren in het dagelijks leven, heeft medisch onderzoek zich daar voorheen niet op gericht. Maar nu zijn we ons ervan bewust geworden dat het onderzoeken van die vroege veranderingen belangrijk is, omdat ze ons kunnen vertellen wanneer en hoe we moeten beginnen met behandelen, vooral als er nieuwe geneesmiddelen beschikbaar komen.

Recentelijk heeft een groep onderzoekers zich geconcentreerd op het begrijpen van de psychiatrische- en gedragsproblemen die kunnen voorkomen bij prodromale ZvH. Dat werk is slechts één tak van een enorme studie die stoelt op gegevens van duizenden ZvH-positieve en niet-aangedane vrijwilligers. Gedurende een tiental jaren hebben deelnemers en hun begeleiders (vaak een partner, vriend of familielid) elk jaar een vragenlijst ingevuld over de psychische gezondheid van de deelnemer. De studie liet enkele van de subtiele psychologische veranderingen zien die kunnen voorkomen bij prodromale ZvH en toonde aan dat begeleiders die dicht bij de deelnemer stonden eerder zagen dat de symptomen erger werden dan de deelnemer zelf.

PREDICT-HD: onderzoek naar prodromale ZvH

Het verhaal achrer dit onderzoek begon eigenlijk meer dan tien jaar geleden, toen onderzoekers begonnen mensen te werven voor een enorme studie: PREDICT-HD. Het overkoepelende doel van dat onderzoek, dat nog steeds loopt, is de vroegste tekenen van de ZVH te identificeren en begrijpen. Dragers van de ZvH mutatie en hun families geven vaak vroege gedragsveranderingen aan, maar de diagnose wordt gewoonlijk gebaseerd op bewegingssymptomen die meer specifiek zijn voor de ZvH.

Om standaarden te maken voor het testen en behandelen van patiënten met huidige en toekomstige middelen, hebben artsen een duidelijker beeld nodig van wat er gebeurt voorafgaand aan de ontwikkeling van de onwillekeurige bewegingen. Op die manier kunnen dokters beslissingen nemen op basis van de dossiers van dragers van de ZvH mutatie van over de hele wereld en niet alleen op basis van enkele gegevens van hun eigen ervaringen met patiënten.

Vrijwilligers die meedoen met PREDICT-HD komen van over de hele wereld, uit 33 ziekenhuizen in zes landen. Elke persoon was zo genereus om elk jaar een of twee dagen naar het studiecentrum te komen en dat tien jaar lang. De deelnemers werden onderzocht door artsen, kregen hersenscans, vulden vragenlijsten in en gaven bloed.

Belangrijk is dat deelnemers aan de PREDICT-HD studie al getest moesten zijn op de ZvH mutatie - iemand die risico liep kon alleen meedoen als hij of zij zijn genetische status wist. Ter vergelijking namen de onderzoekers een groep deelnemers mee van ZvH families die de ZvH mutatie niet geërfd hadden. Van de reageerbuis tot de kliniek, de resultaten van PREDICT-HD helpen ons de eerste veranderingen, zoals die ervaren worden door de ZvH mutatie dragers, beter te begrijpen.

Een jaarlijkse psychologische popquiz

In de afgelopen tien jaar zijn er honderden publicaties over de vroege fase van de ZvH verschenen, gebaseerd op gegevens van PREDICT-HD deelnemers. We zoomen in op een studie waar ingegaan werd op prodromale psychiatrische symptomen. Jane Paulsen, een klinisch psychologe die aan het roer staat van het PREDICT-HD project, leidde het onderzoeksteam.

Elk jaar vulden de deelnemers aan het onderzoek een vragenlijst in over hun psychische gezondheid. Deze test wordt wereldwijd gebruikt voor vele stoornissen en bestaat uit 90 meerkeuzevragen die ontworpen zijn om allerlei psychologische problemen te meten. Een voorbeeld van zo'n vraag is: “Hoeveel moeite heb je in de afgelopen week gehad om je te concentreren?”

Deelnemers scoorden de vragen op een schaal van 0 (helemaal niet) tot 4 (extreem). De vragen zijn zo ontworpen dat ze gevoelens die te maken hebben met angst, depressie, dwang, interacties tussen personen en vele andere categorieën in kaart brengen.

Ongeveer 1300 deelnemers deden mee aan de studie, zowel dragers van de mutatie als controle patiënten, en de meesten brachten een naaste mee om ze te helpen hun psychische gezondheid in kaart te brengen met dezelfde vragenlijst. Die naaste was meestal iemand met wie ze samenwoonden of hun partner, maar soms ook een ander familielid of vriend. De onderzoekers waren met name geïnteresseerd in hoe de psychologische scores van dragers van de mutatie verschilden van de scores van controle patiënten, hoe hun scores veranderden over die tien jaar en of de scores van hun naasten overeenkwamen met hun eigen scores.

Psychische gezondheid meten bij de ZvH: in het begin, over de tijd en via een vriend

De auteurs van het onderzoek gebruikten verschillende soorten statistische analyses om de drie belangrijkste vragen over de prodromale fase van de ZvH te beantwoorden:

Waren er aan het begin van hun deelname al psychologische verschillen tussen dragers van de ZvH mutatie en niet-aangedane deelnemers?

“Als gedragingen en gewoonten langzaam verslechteren over een langere periode, is de verandering beter zichtbaar van buitenaf. ”

Ja. Op het moment dat ze begonnen aan het PREDICT-HD onderzoek scoorden deelnemers met de ZvH mutatie zichzelf hoger dan controle patiënten op bijna alle aspecten van de psychiatrische vragenlijst, waaronder symptomen zoals angst, obsessief-compulsieve symptomen, vijandigheid, overalertheid op lichamelijke ziekte of verwondingen en paranoïde symptomen. Hun naasten merkten deze psychische en emotionele veranderingen ook op, vooral wanneer de deelnemer waarover ze de vragen beantwoordden dichter bij het ontwikkelen van bewegingssymptomen zaten (zoals de deelnemers die wat ouder waren of ernstiger mutaties hadden).

Is er gedurende de tijd, vanaf het begin tot het eind van deelname aan de studie, een merkbare verandering in de psychische gezondheid van dragers van de ZvH mutatie?

Nou, hun naasten merkten een verandering op - maar de dragers van de ZvH mutatie waren het daar niet altijd mee eens. De meeste dragers van de ZvH mutatie hadden niet het gevoel dat hun psychische gezondheid achteruit ging gedurende de periode dat ze deelnamen aan het onderzoek. Maar hun naasten rapporteerden dat bepaalde psychologische kenmerken erger werden, zoals angst, paranoïdie en interpersoonlijke problemen.

Was er in het algemeen verschil in hoe deelnemers hun eigen symptomen scoorden en hoe hun naasten hun symptomen scoorden?

Ja. Het verschil tussen de scores van de naasten en de deelnemers was vooral opvallend voor diegenen met een hogere waarschijnlijkheid om binnen enkele jaren bewegingssymptomen te ontwikkelen. Hun naasten merkten over het algemeen meer psychische problemen op bij hun dierbaren dan de deelnemers met de ZvH mutatie zelf.

De boodschap

Wat betekenen deze resultaten? Ten eerste lieten de analyses van de gegevens van deelnemers aan het begin van de studie zien dat bij het begin van de symptomen zowel de dragers van de ZvH mutatie als hun naasten subtiele veranderingen in hun gedrag en persoonlijkheid opmerkten, vergeleken bij gezonde controle patiënten.

Dit is belangrijk, omdat het op een veel grotere schaal bevestigt dat stemmings- en gedragssymptomen al vroeg merkbaar zijn voor patiënten en hun dierbaren. Dit soort symptomen kunnen toenemen in ernst gedurende de tijd, voordat er bewegingssymptomen optreden, in een mate die eerder nog niet werd beseft. Meer inzicht in de psychische gezondheid van mensen met presymptomatische ZvH kan uitmaken voor hoe en wanneer mensen de diagnose krijgen en voor wanneer men het beste kan beginnen met de behandeling van symptomen zoals angst, depressie, dwang, of slaapproblemen.

Ten tweede kunnen de dragers van de ZVH mutatie en hun naasten de longitudinale veranderingen in gedrag (de veranderingen over de tijd) anders interpreteren. Terwijl veel dragers van de ZvH mutatie zelf niet geloofden dat hun symptomen erger werden, zagen hun naasten wel degelijk dat hun psychische problemen of geestelijke nood toenamen.

Een van de verklaringen voor deze bevinding is dat de ZvH het complexe systeem van de hersenen zo aantast dat het zelfinzicht belemmerd wordt. Dit kan komen door geleidelijke schade in vele onderling verbonden delen van het brein die samenwerken om het zelfbewustzijn te controleren. Of het kan ook simpelweg zo zijn dat als gedragingen en gewoontes langzaam verergeren gedurende een langere periode, de verandering beter zichtbaar is van buitenaf. Iemand die risico heeft op de ZvH vult bijna altijd zelf de vragenlijsten over zijn of haar gezondheid in. Dat kan één van de redenen zijn waarom psychiatrische symptomen nooit duidelijk aan het voortschrijden van de ziekte gerelateerd konden worden.

Overwegingen en conclusies

Er zijn een aantal haken en ogen aan deze resultaten. De psychologische vragenlijst is erg algemeen en vraagt alleen naar de afgelopen week uit het leven van de deelnemer, dus hun antwoorden zeggen niet altijd iets over hoe ze zich in het afgelopen jaar sinds de vorige meting voelden.

Een andere overweging is dat alle deelnemers en hun naasten vanaf het begin van de studie wisten wat hun mutatiestatus was. Je laten testen is een extreem persoonlijke keuze die slechts door een klein deel van de mensen die risico lopen op de ZvH gemaakt wordt. Die kennis kan beïnvloeden hoe diegene en zijn vrienden en familie de veranderingen in gedrag waarderen.

Desondanks is PREDICT-HD de grootste en langdurigste studie die ooit gedaan is naar de prodromale fase van de ZvH en er komen nog veel meer nieuwe resultaten op basis van deze data. De antwoorden op de vragenlijsten laten zien dat er een enorme variatie is in de psychologische en gedragsmatige symptomen die mensen met de ZvH ervaren.

De resultaten tonen ook dat patiënten zich mogelijk niet altijd bewust zijn van hoe hun symptomen veranderen. Dat bevestigt dat de input en ondersteuning van naasten een groot voordeel is. Het is van groot belang dat de gecombineerde data van duizenden behulpzame vrijwilligers de individuele anekdotische gegevens hebben kunnen veranderen in harde data die ons kunnen helpen om de vroege symptomen van de ZvH beter te herkennen en behandelen.