Problemen in het denken bij de ziekte van Huntington eisen al vroeg in de ziekte een enorme tol. Nu suggereert nieuw werk dat een geneesmiddel dat al door de FDA is goedgekeurd om een andere hersenziekte te behandelen – namelijk multiple sclerose – deze problemen bij ZvH muizen kan voorkomen. Zouden deze resultaten echt kunnen zijn, of zijn ze te mooi om waar te zijn?

Hoewel bewegingsstoornissen het meest voor de hand liggende symptoom zijn van de ziekte van Huntington, veroorzaakt de ZvH ook cognitieve problemen - zoals veranderingen in het geheugen, planning, besluitvorming en communicatie - die vroeg in de ziekte een enorme tol eisen van patiënten en hun families. Het verkrijgen van inzicht in de reden waarom deze cognitieve veranderingen optreden en hoe we ze kunnen voorkomen is erg belangrijk voor de behandeling van de ZvH.

Het breinspel ‘telefoon’

Bij de ZvH ontstaan denk- of ‘cognitieve’ problemen doorgaans lang voordat de hersencellen afsterven. Als deze problemen echter vóór de celdood van de hersenen beginnen, wat zijn dan de oorzaken hiervan?

Een waarschijnlijke boosdoener is de verandering in hoe goed hersencellen communiceren.

Om dit idee te begrijpen, bedenk dan dat het brein bestaat uit een enorm netwerk van cellen (neuronen genaamd) die met elkaar praten door berichten heen en weer te sturen. Je kunt hersenencommunicatie beschouwen als een gigantisch ‘telefoonspel’: één neuron (hersencel) geeft een bericht door aan een ander, die het doorgeeft aan een derde, enzovoort. Omdat het brein ongeveer 86 miljard neuronen heeft, is dit spel echter gigantisch groter dan wat je waarschijnlijk als kind hebt gespeeld.

Er doen zich problemen voor wanneer berichten in dit gigantische telefoonspel worden vervormd. Met andere woorden; wanneer neuronen de berichten die ze ontvangen niet op betrouwbare wijze horen of doorgeven.

Dit verdraaien kan op verschillende manieren gebeuren. Ten eerste kunnen berichten vervormd raken als een neuron ziek wordt. Net zoals het moeilijk zou zijn om een telefoongesprek te voeren als je je stem kwijt bent, maakt ziek zijn het moeilijk voor een neuron om berichten door te geven aan andere neuronen.

Daarnaast kan de omgeving van een neuron invloed uitoefenen op hoe goed hij berichten hoort of doorgeeft. Net zoals het moeilijker zou zijn om een telefoongesprek te voeren in een kamer vol schreeuwende peuters dan in een stille kamer, maken bepaalde hersenomgevingen het moeilijker voor neuronen om te communiceren. We weten bijvoorbeeld dat neuronen in de hersenen omringd zijn door hulpcellen die een beetje een gespleten persoonlijkheid hebben. Deze hulpcellen zijn normaal gesproken ‘goederiken’ die communicatie eenvoudiger maken. Wanneer de hersenen beschadigd raken door verwonding of ziekte, kunnen hulpcellen echter 'slechteriken’ worden die de communicatie tussen de hersenen kunnen verstoren.

Dus om berichten goed te laten stromen door het gigantische telefoonspel van de hersenen bij de ziekte van Huntington, moeten we mogelijk de neuronen, hun hulpcellen of beide tegelijkertijd beschermen.

Een medicijn tegen multiple sclerose in de ziekte van Huntington?

Zou het niet fijn zijn als een medicijn dat al in gebruik is, zowel neuronen als hulpcellen zou kunnen beschermen en al in mensen werd gebruikt?

Een mogelijk medicijn dat aan deze beschrijving voldoet is fingolimod. Het is wereldwijd goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose (MS). MS is een ziekte waarbij overmatige ontsteking schadelijk is voor de hersenen.

Fingolimod vermindert het risico op MS-aanvallen door het gedrag van het immuunsysteem te veranderen. Echter, net als veel andere geneesmiddelen, doet fingolimod ook een hele reeks andere dingen in het lichaam - en sommige wetenschappers denken dat twee dingen die het in de hersenen doet, het een waardevolle therapie voor Huntington kunnen maken.

Ten eerste verhoogt fingolimod de hoeveelheid van een hersenstof genaamd BDNF. BDNF is een beetje zoals Miracle-Gro voor hersencellen: het houdt ze gezond en sterk. Ten tweede houdt fingolimod hulpcellen in hun ‘goederik’-modus waar ze neuronen helpen communiceren. Samen beschermen deze twee effecten zowel neuronen als hulpcellen in de hersenen - en dat is precies wat we willen in een therapie van Huntington.

“Samen beschermen de effecten van fingolimod zowel neuronen als hulpcellen in de hersenen - en dat is precies wat we willen in een therapie voor de ZvH. ”

Er is nog meer reden om te denken dat fingolimod waardevol kan zijn bij de ZvH. Vorig jaar testten wetenschappers de fingolimod-behandeling bij muizen met de ziekte van Huntington en ze ontdekten dat behandelde muizen minder bewegingsproblemen hadden, langer leefden en minder hersencellen verloren.

Niemand weet echter of Fingolimod ook invloed heeft op de denkproblemen die zich vroeg voordoen bij de ZvH.

Over muizen en geheugen

Om deze vraag te beantwoorden, besloot een groep wetenschappers van de Universiteit van Barcelona om te testen of fingolimod denkproblemen in een ZvH muismodel kon voorkomen. In dit model zijn muizen genetisch gewijzigd, zodat hun DNA een klein stukje van het menselijke Huntington-gen bevat. Deze genetisch gewijzigde muizen worden vroeg ziek en ontwikkelen motorische problemen en hersenveranderingen die vergelijkbaar zijn met wat men ziet bij mensen.

Het testen van denkvaardigheden bij muizen is een grote opdracht, vooral als je bedenkt dat de gemiddelde muizenhersenen minder dan een gram wegen. Hoe is een dergelijke test eigenlijk mogelijk?

Om ‘denken’ bij muizen te bestuderen moeten we onze vragen vereenvoudigen en antwoorden zoeken in wat muizen in het laboratorium doen.

Laten we ons bijvoorbeeld voorstellen dat we een cognitieve vaardigheid als het geheugen in een muis willen meten. Het is duidelijk dat we niet gewoon aan de muis kunnen vragen of hij zich een stuk speelgoed herinnert dat we hem gisteren hebben laten zien. Maar net als mensen zullen muizen meer tijd besteden aan het kijken naar spannende nieuwe dingen dan saaie vertrouwde dingen. Door te meten hoe lang een muis een object onderzoekt, kunnen we dus een idee krijgen van hoe vertrouwd dat voorwerp is - en dus uitvinden hoe goed de muis het onthoudt.

Hoewel dit niet perfect is, kunnen we door dit soort redeneringen vragen stellen over gecompliceerde cognitieve ideeën zoals geheugen bij muizen. Door dergelijke vragen te stellen, hebben wetenschappers geleerd dat ZvH muizen geheugenproblemen krijgen naarmate ze ouder worden.

Wat ontdekten ze?

Wat gebeurde er toen de wetenschappers van de Universiteit van Barcelona probeerden deze geheugenproblemen te voorkomen door de ZvH muizen met fingolimod te behandelen?

Ten eerste, in tegenstelling tot ZvH muizen die een placebo kregen, gaven de muizen die fingolimod kregen de voorkeur aan nieuwe objecten en locaties in plaats van vertrouwde. Omdat deze muizen bekende dingen ‘onthouden’, redeneerden de wetenschappers dat Fingolimod ze beschermde tegen Huntington-achtige geheugenproblemen.

Bovendien, in delen van de hersenen die belangrijk zijn voor het geheugen, hadden de met fingolimod behandelde muizen veel meer van het genetische recept voor het maken van BDNF (de ‘Miracle-Gro’ hersenstof) dan de met placebo’s behandelde muizen. Muizen die fingolimod kregen, ontwikkelden ook minder ziektegerelateerde veranderingen in vorm en activiteit van hun neuronen en minder hulpcellen kwamen vast te zitten in de ‘slechterik’-modus die de communicatie tussen hersencellen verstoort.

Op basis van al deze effecten concludeerden de wetenschappers dat fingolimod neuronen en hulpcellen in de behandelde muizen beschermden, waardoor Huntington-achtige geheugenproblemen werden voorkomen. Ze stelden verder dat fingolimod een nieuwe therapeutische strategie voor de ZvH kan bieden – één die zeer snel kan worden geïmplementeerd omdat fingolimod al goedkeuring van de FDA heeft voor menselijk gebruik bij MS.

Rustig aan!

We hopen dat wetenschappers een medicijn zullen vinden om de symptomen van Huntington te voorkomen of te verbeteren, maar toch lopen we niet te hard van stapel. Dit is waarom.

Ten eerste zijn de experimenten die we hier hebben besproken echt heel moeilijk. Ze omvatten het meten van hele kleine veranderingen in het gedrag van muizen of de vorm en activiteit van de hersencellen - en in dit soort experimenten is het heel eenvoudig om misleidende resultaten te krijgen. Het bevestigen dat deze op fingolimod gebaseerde verbeteringen echt zijn en herhaald kunnen worden, en bewijzen dat ze zich uitstrekken tot andere geheugen- of denktesten, zullen een belangrijke volgende stap zijn.

Ten tweede, zelfs als de geheugenverbeteringen echt zijn, is er nog veel meer werk te doen voordat we zeker weten hoe fingolimod deze verbeteringen heeft veroorzaakt. Gedeeltelijk komt dit doordat fingolimod het lichaam op meerdere manieren beïnvloedt - en onthoud dat de best bestudeerde effecten het immuunsysteem betreft. Er is meer onderzoek nodig om te bewijzen dat de effecten van fingolimod op de hersenen, en niet de impact op andere lichaamsdelen, inderdaad verantwoordelijk zijn voor eventuele geheugenverbeteringen bij de ZvH muizen.

Ten derde, hoewel fingolimod redelijk veilig is, is het nog steeds een zwaar medicijn met mogelijk een aantal ernstige bijwerkingen. Niet alleen sufheid of huiduitslag kunnen optreden. Uitzonderlijk stelt men ook een effect vast op het immuunsysteem in de hersenen met een ernstige, vaak dodelijke virale herseninfectie die PML wordt genoemd, tot gevolg. Als mensen met de ZvH zo'n risico gaan lopen, willen we eerst zeker weten dat fingolimod super effectief is in het verlichten van de ZvH-symptomen of het vertragen van de progressie bij de meeste mensen.

Tot slot zijn de muizen in de experimenten waar we het over hebben precies dat: muizen. Zoals elk laboratoriummodel kunnen ze niet alle complexiteiten van de menselijke ZvH reproduceren. Hoewel we nog veel kunnen leren van het bestuderen van deze muizen, zullen wetenschappers fingolimod in andere modellen moeten testen voordat ze goede voorspellingen kunnen doen over de vraag of fingolimod bij mensen zou kunnen werken.

Om te onthouden

Het is goed nieuws dat een medicijn dat al is goedgekeurd voor gebruik bij de mens, nuttig kan zijn in een laboratoriummodel voor de ZvH, omdat dit medicijn snel bij mensen getest kan worden. Totdat we veel meer weten raden we aan niet te vroeg te juichen.