Een medicijn voor multiple sclerose dat werkt voor de ziekte van Huntington: echt waar of te mooi om waar te zijn?

Denkproblemen bij de ziekte van Huntington eisen al vroeg in de ziekte een zware tol. Nieuw onderzoek suggereert nu dat een medicijn dat al door de FDA is goedgekeurd voor een andere hersenziekte – multiple sclerose – deze problemen bij HD-muizen kan voorkomen. Kunnen deze resultaten echt zijn, of zijn ze te mooi om waar te zijn?

Hoewel bewegingsstoornissen het meest opvallende symptoom zijn van de ziekte van Huntington, veroorzaakt Huntington ook cognitieve problemen – zoals veranderingen in geheugen, planning, besluitvorming en communicatie – die al vroeg in de ziekte een zware tol eisen van patiënten en hun families. Begrijpen waarom deze cognitieve veranderingen ontstaan en hoe we ze kunnen voorkomen is erg belangrijk voor de behandeling van Huntington.

Het ’telefoonspel’ van de hersenen

Bij de ziekte van Huntington ontstaan denk- of ‘cognitieve’ problemen meestal lang voordat hersencellen afsterven. Als deze problemen echter beginnen voordat hersencellen afsterven, wat veroorzaakt ze dan?

Een waarschijnlijke oorzaak is een verandering in hoe goed hersencellen communiceren.

Om dit idee te begrijpen, moet je onthouden dat de hersenen bestaan uit een enorm netwerk van cellen (neuronen genoemd) die met elkaar praten door berichten heen en weer te sturen. Je kunt hersencommunicatie zien als een gigantisch ’telefoonspel’: één neuron (hersencel) geeft een bericht door aan een andere, die het doorgeeft aan een derde, enzovoort. Omdat de hersenen ongeveer 86 miljard neuronen hebben, is dit spel echter veel groter dan wat je waarschijnlijk als kind speelde.

Problemen ontstaan wanneer berichten in dit gigantische telefoonspel vervormd raken – met andere woorden, wanneer neuronen de berichten die ze ontvangen niet betrouwbaar horen of doorgeven.

Deze vervorming kan op verschillende manieren gebeuren. Ten eerste kunnen berichten vervormd raken als een neuron ziek wordt. Net zoals het moeilijk zou zijn om telefoonspel te spelen als je je stem kwijt bent, maakt ziek zijn het moeilijk voor een neuron om berichten door te geven aan andere neuronen.

Daarnaast kan de omgeving van een neuron beïnvloeden hoe goed het berichten hoort of doorgeeft. Net zoals het moeilijker zou zijn om telefoonspel te spelen in een kamer vol schreeuwende peuters dan in een stille kamer, maken bepaalde hersenomgevingen het moeilijker voor neuronen om te communiceren. We weten bijvoorbeeld dat neuronen in de hersenen worden omringd door hulpcellen die een beetje een gespleten persoonlijkheid hebben. Deze hulpcellen zijn normaal gesproken ‘goede jongens’ die communicatie makkelijker maken; wanneer de hersenen echter beschadigd raken door letsel of ziekte, kunnen hulpcellen ‘slechteriken’ worden die de hersencommunicatie kunnen verstoren.

Dus om berichten te laten stromen door het gigantische telefoonspel van de hersenen bij de ziekte van Huntington, moeten we mogelijk zowel neuronen als hun hulpcellen beschermen, of beide tegelijk.

Een multiple sclerose-medicijn voor de ziekte van Huntington?

Zou het niet mooi zijn als er al een medicijn bestaat dat zowel neuronen als hulpcellen kan beschermen, en dat al bij mensen wordt gebruikt?

Een mogelijk medicijn dat aan deze eisen voldoet is fingolimod. Het is wereldwijd goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose (MS). MS is een ziekte waarbij overmatige ontstekingen de hersenen beschadigen.

Fingolimod vermindert het risico op MS-aanvallen door het gedrag van het immuunsysteem te veranderen. Echter, zoals veel medicijnen, doet fingolimod ook een heleboel andere dingen in het lichaam – en sommige wetenschappers denken dat twee dingen die het in de hersenen doet het een waardevolle Huntington-therapie zouden kunnen maken.

Ten eerste verhoogt fingolimod de hoeveelheid van een hersenchemische stof genaamd BDNF. BDNF is een soort Miracle-Gro voor hersencellen: het houdt ze gezond en sterk. Ten tweede houdt fingolimod hulpcellen in hun ‘goede jongens’ modus waarin ze neuronen helpen communiceren. Samen beschermen deze twee effecten zowel neuronen als hulpcellen in de hersenen – wat precies is wat we willen in een Huntington-therapie.

Er is nog meer reden om te denken dat fingolimod waardevol zou kunnen zijn bij de ziekte van Huntington. Vorig jaar testten wetenschappers fingolimod-behandeling bij muizen met de ziekte van Huntington, en ze ontdekten dat behandelde muizen minder bewegingsproblemen hadden, langer leefden en minder hersencellen verloren.

Niemand weet echter nog of fingolimod ook effect heeft op de denkproblemen die vroeg in de ziekte van Huntington ontstaan.

Over muizen en geheugen

Om deze vraag te beantwoorden, besloot een groep wetenschappers van de Universiteit van Barcelona te testen of fingolimod denkproblemen kon voorkomen in een muismodel van Huntington. In dit model worden muizen genetisch veranderd zodat hun DNA een klein stukje van het menselijke Huntington-gen bevat. Deze genetisch veranderde muizen worden vroeg ziek en ontwikkelen motorische problemen en hersenveranderingen die vergelijkbaar zijn met die bij de menselijke ziekte.

Het testen van denkvermogen bij muizen is een grote uitdaging, vooral als je bedenkt dat het gemiddelde muizenbrein minder dan een gram weegt. Hoe is zo’n test überhaupt mogelijk?

Om ‘denken’ bij muizen te bestuderen, moeten we onze vragen vereenvoudigen en antwoorden gebruiken uit wat muizen in het laboratorium zullen doen.

Stel bijvoorbeeld dat we een cognitieve vaardigheid zoals geheugen willen meten bij een muis. We kunnen de muis natuurlijk niet gewoon vragen of hij een speeltje herinnert dat we hem gisteren hebben laten zien. Maar net als mensen zullen muizen meer tijd besteden aan het bekijken van spannende nieuwe dingen dan aan saaie bekende dingen. Door te meten hoe lang een muis een voorwerp onderzoekt, kunnen we dus een idee krijgen hoe bekend dat voorwerp is – en dus bepalen hoe goed de muis het herinnert.

Hoewel het niet perfect is, stelt dit soort redenering ons in staat om vragen te stellen over ingewikkelde cognitieve ideeën zoals geheugen bij muizen. Door zulke vragen te stellen, hebben wetenschappers ontdekt dat Huntington-muizen geheugenproblemen ontwikkelen naarmate ze ouder worden.

Wat hebben ze gevonden?

Wat gebeurde er dus toen de wetenschappers van de Universiteit van Barcelona probeerden deze geheugenproblemen te voorkomen door Huntington-muizen te behandelen met fingolimod?

Ten eerste, in tegenstelling tot Huntington-muizen die een nepgeneesmiddel kregen, gaven degenen die fingolimod kregen de voorkeur aan nieuwe voorwerpen en plaatsen in plaats van bekende. Omdat deze muizen bekende dingen ‘herinnerden’, concludeerden de wetenschappers dat fingolimod hen beschermde tegen Huntington-achtige geheugenproblemen.

Bovendien hadden fingolimod-behandelde muizen in delen van de hersenen die belangrijk zijn voor het geheugen veel meer van het genetische recept voor het maken van BDNF (de ‘Miracle-Gro’ hersenchemische stof) dan de muizen die het nepgeneesmiddel kregen. Muizen die fingolimod kregen, ontwikkelden ook minder ziektegerelateerde veranderingen in de vorm en activiteit van hun neuronen, en minder van hun hulpcellen raakten vast in de ‘slechterik’ modus die de hersencommunicatie verstoort.

Op basis van al deze effecten concludeerden de wetenschappers dat fingolimod neuronen en hulpcellen in de behandelde muizen beschermde, waardoor Huntington-achtige geheugenproblemen werden voorkomen. Ze suggereerden verder dat fingolimod een nieuwe therapeutische strategie zou kunnen bieden voor de ziekte van Huntington – een die zeer snel zou kunnen worden geïmplementeerd omdat fingolimod al FDA-goedkeuring heeft voor menselijk gebruik bij MS.

Even pas op de plaats

Hoewel we hopen dat wetenschappers een medicijn zullen vinden om Huntington-symptomen te voorkomen of te verbeteren, zijn we voorlopig terughoudend over fingolimod. Hier is waarom.

Ten eerste zijn de experimenten waarover we hier hebben gesproken echt moeilijk. Ze omvatten het meten van zeer, zeer kleine veranderingen in muisgedrag of hersencelvorm en -activiteit – en bij dit soort experimenten is het heel gemakkelijk om misleidende resultaten te krijgen. Een belangrijke volgende stap zal zijn om te bevestigen dat deze fingolimod-gebaseerde verbeteringen echt zijn en kunnen worden herhaald, en te bewijzen dat ze zich uitstrekken tot andere tests van geheugen of denken.

Ten tweede, zelfs als de geheugenverbeteringen echt zijn, is er nog veel meer werk nodig voordat we zeker weten hoe fingolimod ze veroorzaakte. Dit komt deels omdat fingolimod het lichaam op meerdere manieren beïnvloedt – en vergeet niet dat het meest bestudeerde effect het immuunsysteem betreft. Er is meer onderzoek nodig om te bewijzen dat de effecten van fingolimod op de hersenen, en niet op een ander deel van het lichaam, inderdaad verantwoordelijk zijn voor eventuele geheugenverbeteringen die bij de Huntington-muizen zijn waargenomen.

Ten derde, hoewel fingolimod redelijk veilig is, blijft het een serieus medicijn met mogelijk ernstige bijwerkingen. Niet alleen dingen zoals slaperigheid of uitslag – maar, in zeldzame gevallen, kunnen de effecten op het immuunsysteem ervoor zorgen dat de hersenen een ernstige virale herseninfectie ontwikkelen die PML wordt genoemd, die vaak dodelijk is. Als mensen met de ziekte van Huntington dat soort risico’s gaan nemen, willen we eerst heel zeker weten dat fingolimod super effectief is bij het verlichten van HD-symptomen of het vertragen van progressie bij de meeste mensen.

Ten slotte zijn de muizen in de experimenten waarover we hebben gesproken precies dat: muizen. Zoals elk laboratoriummodel kunnen ze niet alle complexiteiten van de menselijke ziekte van Huntington reproduceren. Hoewel we nog steeds veel kunnen leren van het bestuderen van deze muizen, zullen wetenschappers fingolimod in andere modellen moeten testen voordat ze stevige voorspellingen kunnen doen over of fingolimod zou kunnen werken bij mensen.

De belangrijkste boodschap

Het is goed nieuws dat een medicijn dat al is goedgekeurd voor menselijk gebruik mogelijk gunstig kan zijn in een laboratoriummodel van de ziekte van Huntington, omdat dit medicijn snel zou kunnen doorstromen naar menselijke studies. Voor nu stellen we voor om de champagne nog even in de koelkast te laten staan totdat we veel meer weten.

Meer informatie

• Origineel artikel in Human Molecular Genetics (volledig artikel vereist betaling of abonnement)