Een paar slechte zaden: hersenvocht gebruiken om klonters in hersencellen te laten groeien

Het is als tuinieren dat verkeerd gaat: wetenschappers kunnen Huntington-eiwit op de buitenkant van in het laboratorium gekweekte hersencellen strooien en plakkerige, mogelijk schadelijke eiwitklonters in de cellen laten groeien. Nieuw onderzoek dat toont dat menselijk hersenvocht hetzelfde doet, zou ons kunnen helpen bij het monitoren van de ziekte van Huntington.

De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een genetische mutatie die het Huntington-eiwit extra lang maakt. Net zoals een extra lange tuinslang moeilijker op te rollen is dan een kortere variant, is het extra lange Huntington-eiwit moeilijker op te vouwen dan de normale versie.

De toegevoegde moeilijkheid van het opvouwen van het extra lange Huntington-eiwit veroorzaakt problemen voor de hersenen, omdat verkeerd gevouwen eiwitten in hersencellen eindigen in plakkerige klonters die hersencellen ziek kunnen maken. Dus hersencellen die plakkerige eiwitklonters ontwikkelen, lopen mogelijk risico bij de ziekte van Huntington.

Een paar slechte zaden

Wetenschappers die bestuderen hoe deze plakkerige klonters groeien in het laboratorium hebben onlangs een intrigerende ontdekking gedaan.

Voor hersencellen die in een schaaltje werden gekweekt, zorgde het strooien van verkeerd gevouwen Huntington-eiwitten op de buitenkant van een hersencel ervoor dat plakkerige eiwitklonters binnen diezelfde hersencel verschenen. Vanwege de parallellen met het tuinieren dat je misschien in je eigen achtertuin doet, noemden de wetenschappers dit proces van het laten groeien van plakkerige klonters “seeding”.

Er zijn twee algemene manieren waarop seeding zou kunnen werken in in het laboratorium gekweekte hersencellen. Ten eerste zouden eiwitklonters daadwerkelijk hersencellen kunnen binnendringen van buitenaf, vergelijkbaar met de manier waarop onkruid van je buurmans gazon je gazon zou kunnen binnendringen. Als alternatief zouden eiwitklonters buiten de hersencellen ervoor kunnen zorgen dat de cellen veranderen zodat ze zelf nieuwe klonters binnen laten groeien, vergelijkbaar met de manier waarop het veranderen van je zorgvuldige gazononderhoudsroutine naar die van je luie buurman ervoor zorgt dat je gazon onkruid laat groeien (net als het zijne). Beide methoden – of zelfs beide tegelijk – zouden kunnen bijdragen aan hoe plakkerige eiwitklonters groeien in het laboratorium.

Hoewel we weten dat seeding gebeurt in het onderzoekslaboratorium, blijft het echter een mysterie of het gebeurt bij de menselijke ziekte van Huntington – of dat het gewoon een leuke laboratoriumtruc is.

Een ander gebruik voor hersensap

Om deze vraag te beantwoorden, testten wetenschappers aan de University of California Irvine of ze seeding konden laten gebeuren onder meer realistische omstandigheden met menselijk “hersensap”.

“Hersensap”, ook bekend als hersenvocht of CSF, is een heldere vloeistof die de hersenen omringt en beschermt tegen verwondingen. CSF doet een aantal goede dingen voor de hersenen, zoals het verwijderen van toxines en afvalproducten.

Deze taak van het verwijderen van afval maakt CSF een zeer goed venster op wat er gaande is in de hersenen. Als analogie, denk aan hoeveel iemand over je zou kunnen leren door je afval te bekijken – ze zouden kunnen uitvogelen wat je eet, waar je winkelt, en mogelijk zelfs je creditcard- of bankinformatie, gewoon door te kijken naar wat je weggooit. Op dezelfde manier kan het nauwkeurig bekijken van de CSF ons helpen een kijkje te nemen in wat er gaande is in de hersenen.

Een ding waar CSF ons een kijkje in laat nemen is het Huntington-eiwit. Hoewel we het Huntington-eiwit meestal in hersencellen vinden, weten we uit echt cool werk dat het ook ronddrijft in de CSF. Dit zou logisch moeten zijn, omdat een van de belangrijkste taken van CSF het verwijderen van toxines (zoals verkeerd gevouwen eiwitten) uit de hersenen is.

Als verkeerd gevouwen Huntington-eiwit echter seeding kan veroorzaken, dan zou deze opruimtaak – waarbij CSF verkeerd gevouwen Huntington-eiwit rondvoert en vervolgens uit de hersenen haalt – gezonde hersencellen daadwerkelijk in gevaar kunnen brengen.

Wat vonden ze?

Om erachter te komen of dit het geval is, strooiden wetenschappers onder leiding van Steven Potkin aan de University of California, Irvine, menselijke CSF op hersencellen die in een schaaltje groeiden om te zien of het plakkerige eiwitklonters in de cellen kon laten groeien.

Ze testten drie hoofdvarianten van CSF: CSF van mensen met symptomatische ziekte van Huntington (die verkeerd gevouwen Huntington-eiwit bevat), CSF van mensen zonder de ziekte van Huntington (die geen verkeerd gevouwen Huntington-eiwit bevat), en CSF van mensen met de Huntington-mutatie die nog niet symptomatisch zijn (wat waarschijnlijk ergens tussenin zit).

De wetenschappers ontdekten dat CSF van mensen met de ziekte van Huntington de groei van eiwitklonters veel gemakkelijker seede dan CSF van mensen zonder Huntington. Verder was hersenvocht van mensen met symptomatische Huntington veel beter in seeding dan hersenvocht van mensen met asymptomatische Huntington.

Dus menselijk hersenvocht kan seeding veroorzaken, en hoe gemakkelijk seeding gebeurt zou gerelateerd kunnen zijn aan de ernst van Huntington-symptomen.

Wat het betekent

Dus, waarom zouden we ons druk maken om al deze zaden en klonters – die nog steeds alleen in een schaaltje gebeuren en niet in mensen?

Ten eerste zou seeding ons een nieuwe manier kunnen geven om Huntington-eiwitniveaus te volgen, en daarmee ziekteprogressie, in de tijd. Het volgen van ziekteprogressie is zeer belangrijk, omdat het ons laat bepalen of Huntington-therapieën die getest worden in klinische studies effectief zijn. Historisch gezien vereiste dergelijke tracking jaren van observatie en was het een onnauwkeurige wetenschap, omdat klinische ziekte van Huntington zo veel varieert tussen verschillende mensen. Het meten van ziekteprogressie via seeding zou ons een nauwkeurigere of consistentere – of op zijn minst snellere – manier kunnen geven om veranderingen in de ziekte te volgen.

Er is echter nog veel werk te doen voordat we een ziektevolgingsmethode gebaseerd op seeding kunnen ontwikkelen. Een belangrijke, vroege vraag die wetenschappers moeten beantwoorden is of dingen die muizen met de ziekte van Huntington beter maken daadwerkelijk beïnvloeden of muis-CSF de groei van eiwitklonters kan seeden. Als ze dat doen, zijn we misschien op de goede weg!

Ten tweede zouden deze experimenten de zoektocht naar nieuwe Huntington-medicijnen kunnen beïnvloeden. We denken normaal gesproken aan het Huntington-eiwit dat slechte dingen doet binnen hersencellen. De seeding-experimenten benadrukken echter Huntington-eiwit in de CSF – wat buiten hersencellen is. Daarom dient dit werk als een herinnering dat Huntington-therapieën het eiwit mogelijk op beide locaties moeten blokkeren.

Nog een paar vragen

Hoewel het onderzoek waar we het over hebben echt interessant en goed uitgevoerd is, zijn er – zoals altijd – een paar onopgeloste vragen om in gedachten te houden bij het overwegen van de uiteindelijke impact van dit werk voor de Huntington-gemeenschap.

Ten eerste wisten we al dat het Huntington-eiwit in CSF zat, en we konden al meten hoeveel ervan daar was. Dus waarom zouden we seeding nodig hebben om de ziekte van Huntington in de eerste plaats te volgen? Dit is een moeilijke vraag, omdat we deze pas kunnen beantwoorden als we een op seeding gebaseerde methode voor het volgen van de ziekte van Huntington echt testen. Desondanks is het heel goed mogelijk dat seeding, dat naar het Huntington-eiwit “in actie” kijkt, ons meer of andere informatie geeft dan we eerder konden krijgen. Over het algemeen rust meer informatie ons beter toe om de ziekte te volgen.

Ten tweede, zelfs als seeding ons een nieuwe manier geeft om de ziekte van Huntington te volgen, zou een op seeding gebaseerde methode echt gevoelig genoeg kunnen zijn om te detecteren hoe Huntington verandert in de tijd of met behandeling? De experimenten waar we het hier over hebben waren niet bedoeld om deze vraag te beantwoorden, en dus is het moeilijk te zeggen of wat de wetenschappers in het laboratorium zagen zich zal vertalen naar een betekenisvolle test bij mensen. De wetenschappers zijn ongetwijfeld al hard aan het werk om dit uit te zoeken.

De boodschap om mee naar huis te nemen

Hoewel er enkele belangrijke vragen overblijven – en veel toekomstig werk te doen is – zijn deze nieuwe resultaten interessant en relevant voor de Huntington-gemeenschap. Ze vertellen ons over wat het Huntington-eiwit zou kunnen doen en hoe het dat zou kunnen doen, en ze leggen zaden (de goede soort) voor toekomstig onderzoek om de manier waarop we therapieën ontwikkelen of volgen te verbeteren. Zoals elke goede tuinier moeten we deze zaden gewoon de tijd geven die ze nodig hebben om te groeien.

Meer informatie

• Link naar het originele manuscript (open access)
• Achtergrondinformatie over hersenvocht op Wikipedia