Grote studie onthult nieuwe ‘genetische modificatoren’ van de ziekte van Huntington
GeM-HD identificeert de eerste solide aanwijzingen in de zoektocht naar genetische variaties die het begin van de ziekte van Huntington beïnvloeden
Hoewel elke patiënt met de ziekte van Huntington een mutatie in hetzelfde gen heeft, varieert de leeftijd waarop HD-patiënten symptomen ontwikkelen sterk. Een wereldwijd consortium van HD-onderzoekers heeft zojuist een baanbrekende studie gepubliceerd over genetische verschillen tussen mensen die een deel van die variabiliteit zouden kunnen verklaren, wat enkele veelbelovende nieuwe doelen voor geneesmiddelenonderzoek heeft opgeleverd.
CAG-groottes en aanvang
De mutatie die verantwoordelijk is voor elk geval van de ziekte van Huntington werd in 1993 ontdekt door een groot internationaal team van onderzoekers genaamd ‘The Huntington’s Disease Collaborative Research Group’. Deze wetenschappelijke pioniers ontdekten een gen dat een repetitieve reeks DNA-letters heeft: C-A-G. Deze herhaling is langer dan normaal bij mensen met HD. Iedereen die 40 of meer ‘CAG-herhalingen’ in het gen heeft, zal op een bepaald moment HD ontwikkelen.
De onderzoekers gaven het gen de bijnaam huntingtine. (Waarom? Omdat wetenschappers gennamen leuk vinden die eindigen op “-ine”, zoals albumine of hemoglobine.)
Ze realiseerden zich al snel dat HD-patiënten niet allemaal hetzelfde aantal CAG-herhalingen in hun gemuteerde kopie van het huntingtine-gen hebben. De gemiddelde lengte bij mensen met HD is ongeveer 42, maar sommige zijn veel langer – zelfs meer dan 100. Dit bleek erg belangrijk te zijn, omdat mensen met langere CAG-herhalingen gemiddeld genomen eerder in hun leven HD-symptomen ervaren.
Het CAG-aantal is de belangrijkste factor die verklaart waarom verschillende mensen op verschillende leeftijden HD-symptomen ervaren.
Maar er bleef een hardnekkig mysterie bestaan: mensen met hetzelfde aantal CAG-herhalingen hadden soms zeer verschillende leeftijden waarop de symptomen begonnen. Bijvoorbeeld, twee mensen met 42 herhalingen konden jaren of zelfs decennia uit elkaar HD-symptomen ontwikkelen.
Dat betekent dat het CAG-aantal niet het hele verhaal is. Het is ook de reden waarom het CAG-aantal in de meeste gevallen niet erg nuttig is om te proberen te voorspellen op welke leeftijd een bepaald persoon symptomen zal krijgen – voor het grootste deel kunnen we alleen zeggen dat als het 40 of meer is, HD zich op een bepaald moment zal ontwikkelen.
Jarenlang dachten wetenschappers dat een deel van de variatie in de beginleeftijd te wijten zou kunnen zijn aan genetische verschillen in andere genen dan het Huntingtine-gen – zogenaamde genetische modificatoren.
De zoektocht naar modificatoren
Het zoeken naar genetische modificatoren is al lang een interessegebied van onderzoekers van de ziekte van Huntington, en gisteren werd een massale nieuwe studie gepubliceerd die de grootste genetische modificatorstudie ooit uitgevoerd in HD beschrijft.
Je kunt deze genetische verschillen tussen mensen zien als ‘experimenten van de natuur’. De meeste van deze kleine genetische verschillen produceren geen merkbare effecten, terwijl andere subtiele of niet zo subtiele effecten hebben op de manier waarop het lichaam werkt. Degene waarin we geïnteresseerd zijn, veranderen dingen op een manier die de schade veroorzaakt door het abnormale huntingtine-gen versnelt of vertraagt, wat resulteert in symptomen die zich eerder of later ontwikkelen dan verwacht.
Dus in elke cel van iedereen met HD voert de natuur in feite een decennialang experiment uit! Elke persoon draagt zijn eigen set genetische verschillen, die zich langzaam in de loop van de tijd afspelen, en de uitkomst van het experiment is of die verschillen eerder of later HD-symptomen produceren.
“Hoewel ze het enorm hebben ingeperkt, van meer dan 3 miljard letters DNA tot slechts een paar duizend, weten ze nog niet precies welke genen anders zijn”
Het signaal vinden in de ruis
Het coole aan genetica is dat we al weten dat deze verschillen bestaan, en moderne genetische technologieën stellen ons in staat om ze sneller, goedkoper en efficiënter dan ooit in iemands DNA te vinden.
Het doorzoeken van iemands volledige DNA-code of genoom, om te zoeken naar individuele verschillen die een ziekte beïnvloeden, wordt een ‘genoomwijde associatiestudie’ of GWAS genoemd (uitgesproken als ‘gee-wass’).
Het nadeel van dit soort studie is dat ieder van ons duizenden van deze kleine genetische verschillen draagt die ons uniek maken. Maar zelfs als een persoon echt vroeg of laat HD-begin heeft, is het onmogelijk om te weten welke van deze vele genetische verschillen verantwoordelijk was voor het veranderen van de ontwikkeling van hun ziekte van Huntington in dat individu.
Maar als we naar het DNA van vele duizenden mensen kijken, beginnen de echt belangrijke verschillen op te vallen. Als duizend mensen die een bepaald verschil delen allemaal eerder HD-begin krijgen, is dat ene stukje DNA dat ze gemeen hebben waarschijnlijk belangrijk.
Het GeM-HD Consortium
Gelukkig verzamelen klinieken over de hele wereld al jaren – soms zelfs decennia lang – DNA-monsters en ziekte-informatie van leden van Huntington-families. Een team van zeer toegewijde HD-genetische onderzoekers, onder leiding van Drs. Jong-Min Lee en Jim Gusella, leidde een groep genaamd het Genetic Modifiers of HD of GeM-HD consortium, om aan dit probleem te werken.
Het team bracht DNA-monsters samen van klinische groepen en grote studies waaronder PHAROS, COHORT, TREND-HD, PREDICT-HD en HD-MAPS. Het samenvoegen van al deze DNA-monsters resulteerde in ongeveer vierduizend HD-patiënten van wie DNA en informatie over de beginleeftijd van HD beschikbaar waren.
De bevinding
Aan het einde van deze massale, meerjarige inspanning vonden de onderzoekers precies wat ze zochten. Verschillen in ten minste twee, en waarschijnlijk drie, regio’s van DNA waren stevig gekoppeld aan een vroeger of later begin van de ziekte van Huntington.
Bijvoorbeeld, mensen met een van deze kleine genetische verschillen bleken gemiddeld zes jaar eerder HD-symptomen te ervaren dan we zouden voorspellen op basis van hun CAG-grootte. Een ander verschil in een naburig stukje DNA had het tegenovergestelde effect – het leidde tot ongeveer anderhalf jaar vertraging in het begin van de symptomen.
Tot nu toe hebben de onderzoekers alleen kleine regio’s van DNA geïdentificeerd die deze invloedrijke verschillen bevatten. Hoewel ze het enorm hebben ingeperkt, van meer dan 3 miljard letters DNA tot slechts een paar duizend, weten ze nog niet precies welke genen anders zijn in de proefpersonen die ze bestudeerden.
Het is alsof ze een enorme bibliotheek hebben onderzocht en het juiste boek hebben gevonden, maar nog steeds de exacte pagina moeten vinden die ons vertelt welk genetisch verschil leidde tot deze veranderingen in het begin.
De impact
Een belangrijk resultaat van deze studie is dat het bewijst dat het begin van de ziekte van Huntington kan worden verschoven.
Met een beetje hulp heeft de natuur een felle spotlight gericht op een kleine lijst van genen en gezegd: “Hé! Als je dit gen beter of slechter kunt laten werken, kun je het verloop van HD veranderen!”
Als we precies kunnen identificeren welk genetisch verschil leidde tot een vervroeging van symptomen met zes jaar bij HD-patiënten, zouden we dan kunnen proberen een medicijn te maken dat dat gen zou aanpakken, of de effecten ervan in cellen zou veranderen, om ze te beschermen in plaats van het begin van HD te versnellen.
Je kunt er zeker van zijn dat HD-onderzoekers hard onder die spotlight beginnen te kijken.
Gebrekkige DNA-reparatie?
Het werk van het GeM-HD team eindigde met een slim gedachte-experiment. Ze hebben de zoektocht teruggebracht tot slechts een tiental genen die in de juiste buurt wonen om het begin van de symptomen van de ziekte van Huntington te modificeren.
Elk van onze twintigduizend genen doet iets anders. Sommige maken de enzymen die onze suikers afbreken en energie produceren. Andere dienen als de boekenplanken voor DNA zelf, waardoor cellen hun eigen DNA-code kunnen lezen.
Zijn er gemeenschappelijke functies onder de tien of zo genen die zouden kunnen bijdragen aan het versnellen of vertragen van het HD-begin? In feite ja, de onderzoekers merkten op dat een verrassend aantal van de genen die in de juiste buurten wonen, iets te maken hadden met het repareren van DNA.
Onze DNA-code is zo belangrijk dat cellen veel werk steken in het vrij houden van fouten. Zoals alles wat onze cellen doen, zijn de instructies voor het maken van deze DNA-reparatiemachines opgeslagen in onze genen. En verschillende van die DNA-reparatiegenen behoren tot degene die de Gem-HD spotlight heeft verlicht.
De bevindingen van het GeM-HD consortium team ondersteunen een idee dat al een tijdje bestaat, namelijk dat schade aan DNA – vooral in de hersenen – deel zou kunnen uitmaken van het proces dat hersencellen ziek maakt bij HD.
De belangrijkste boodschap
Dit is een baanbrekende studie die nieuwe wegen opent voor genetisch onderzoek en geneesmiddelenontdekking die tot de belangrijkste behoren sinds de ontdekking van het HD-gen in 1993.
Cruciaal is dat deze doorbraak alleen mogelijk was dankzij de deelname van duizenden vrijwilligers aan klinische onderzoeksstudies. Het is een belangrijke herinnering dat deelname aan onderzoek voordelen kan hebben die verder gaan dan wat we ons voorstellen wanneer we ons voor het eerst aanmelden voor een studie.
Je vraagt je misschien af of deze nieuw geïdentificeerde genetische verschillen getest zouden kunnen worden bij mensen, om nauwkeuriger te voorspellen wanneer een persoon met de HD-mutatie symptomen zal krijgen. Dat is een theoretische mogelijkheid in de toekomst, maar we zijn er nog niet. Eerst moeten we de exacte betrokken genen vastleggen en begrijpen hoe ze het verloop van HD veranderen.
Belangrijk is dat deze studie bewijst dat de leeftijd waarop de symptomen van de ziekte van Huntington beginnen, kan worden gewijzigd. We hoeven ons niet langer af te vragen of het mogelijk is om het begin van HD te verschuiven, want de experimenten van de natuur hebben bewezen dat het kan.
Nu is de uitdaging om deze nieuwe genetische observaties om te zetten in behandelingen. Wees ervan verzekerd dat onderzoekers zich zullen haasten om deze bevindingen zo snel mogelijk na te streven.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
