Nieuwe doelen naar de bank brengen: het DNA-reparatie-eiwit ‘ATM’ is overactief bij de ziekte van Huntington

Een recente studie van het Yang-laboratorium bij UCLA wijst op een nieuw idee om schade aan neuronen bij de ziekte van Huntington te voorkomen. De strategie is om een overijverig eiwit genaamd ATM te temperen. In neuronen speelt ATM een cruciale rol bij het repareren van de celinfrastructuur, vergelijkbaar met die van een bruginspecteur, maar het gemuteerde HD-eiwit kan ervoor zorgen dat ATM DNA-schade verkeerd beoordeelt.

De inspecteurs, het reparatieteam en de sloopploeg van de natuur

ATM heeft eigenlijk niets te maken met een geldautomaat. ATM is een afkorting voor ‘Ataxia Telangiectasia Mutated’ omdat het een gen is dat een bewegingsstoornis genaamd Ataxia Telangiectasia kan veroorzaken, maar het kan ook een rol spelen bij de ziekte van Huntington.

De functie van ATM in de cel lijkt op die van een bouwinspecteur. Als bruggen oud worden, gaan ze vaak roesten en moeten onderdelen worden vervangen om de wegen veilig te houden. De meeste bruggen worden minstens één keer per jaar geïnspecteerd door onverschrokken ingenieurs met klimuitrusting die bepalen of een brug gerepareerd kan worden of moet worden afgekeurd.

In onze cellen vertoont DNA ook slijtage door veroudering, waarbij scheuren en zelfs breuken in de structuur ontstaan. Deze DNA-schade treedt op als onderdeel van het normale verouderingsproces, maar wordt eerder dan verwacht of vaker dan verwacht gezien bij patiënten met de ziekte van Huntington. DNA-schade wordt ook gezien in HD-cel- en diermodellen.

De taak van het ATM-eiwit is om dit soort DNA-schade op te sporen en vervolgens bij de schadelocatie te blijven om een team van gespecialiseerde eiwitten op te roepen voor de reparaties. Als de schade te groot is, activeert ATM een andere set eiwitten, een soort sloopploeg, die de cellen met het beschadigde DNA verwijdert. Het is een lastige zaak – een overijverige inspecteur zou een structuur voortijdig kunnen afkeuren, terwijl een onoplettende inspecteur structurele schade niet zou kunnen opsporen en repareren.

De juiste beslissing nemen

Echte bruginspecteurs communiceren meestal met hun teams via een walkietalkie. In cellen gebeurt de communicatie door chemische labels, bekend als fosfaatgroepen, aan de juiste eiwitten te bevestigen. ATM roept het reparatieteam op door een eiwit genaamd H2AX te ‘fosforyleren’. H2AX nestelt zich dan op de plek van de structurele DNA-breuk en start de reparatie. Als de schade te ver gevorderd is, kan ATM een ander eiwit fosforyleren, genaamd p53, dat de sloopploeg binnenhaalt in plaats van het reparatieteam. De sloopploeg schakelt de hele cel uit in een proces dat apoptose of geprogrammeerde celdood wordt genoemd. Het spreekt voor zich dat er veel problemen kunnen ontstaan als de sloopploeg per ongeluk wordt opgeroepen.

Het werk in het Yang-laboratorium toont aan dat ATM-signalering is verhoogd bij de ziekte van Huntington, en deze signalering kan verkeerd gaan. Wanneer cellen met de HD-mutatie werden gestrest, vertoonden ze meer H2AX-fosforylering en meer celdood dan verwacht. Overmatige H2AX-fosforylering werd ook gevonden in hersenweefsel van HD-patiënten, vooral in de delen van de hersenen waarvan bekend is dat ze kwetsbaar zijn bij HD.

De vraag is of extra ATM-signalering bij HD een goede of een slechte zaak is: in kwetsbare hersengebieden zou HD meer DNA-schade kunnen veroorzaken, dus ATM zou het juiste kunnen doen door H2AX te signaleren om reparaties uit te voeren. Aan de andere kant, als overijverige ATM-signalering een van de schadelijke effecten is die wordt veroorzaakt door het gemuteerde HD-eiwit, dan zou het een goed doelwit kunnen zijn voor een mogelijke therapie.

Minder is meer

ATM is essentieel voor een normale gezondheid – patiënten met mutaties in beide kopieën van hun ATM-gen hebben een ernstige aandoening die Ataxia Telangiectasia heet. Maar het hebben van slechts één functionele kopie van het ATM-gen, een halve dosis, lijkt helemaal geen symptomen te veroorzaken.

Met dit in gedachten begon het Yang-laboratorium ATM-signalering op verschillende manieren te bestuderen. Ze begonnen met het verminderen van de hoeveelheid ATM die werd geproduceerd in HD-cellen die in een schaaltje werden gekweekt, en ontdekten dat het blokkeren van ATM-signalering de cellen eigenlijk gezonder maakte. Op de een of andere manier had de ATM-signalering in de HD-cellen mogelijk de sloopploeg opgeroepen in plaats van het reparatieteam.

Het onderzoeksteam keek vervolgens naar fruitvliegen met de HD-mutatie, die problemen hebben met hun coördinatie bij het klimmen in reageerbuisjes. Ze genereerden HD-vliegen met een halve dosis ATM (slechts één kopie van het vlieg-ATM-gen). Deze vliegen waren veel betere klimmers dan de gewone HD-vliegen.

Toen de onderzoekers uiteindelijk ‘halve dosis ATM’-muizen kruisten met HD-muizen, vonden ze de meest overtuigende resultaten van allemaal – de HD-muizen leken gezond! HD-muizen met verminderd ATM bewogen beter, vertoonden minder tekenen van depressie, hadden minder aggregaten en minder hersenatrofie dan de HD-muizen met normale hoeveelheden ATM. Met andere woorden, het hebben van de helft van de normale ATM voorkwam enkele van de problemen veroorzaakt door HD.

Het ATM-doelwit verzilveren

Het is mogelijk om de activiteit van ATM te verminderen met een klein moleculair geneesmiddel, een remmer genoemd. De onderzoekers brachten ATM-remmers aan op neuronen die in een schaaltje werden gekweekt en ontdekten dat het de cellen beschermde tegen schade veroorzaakt door het HD-eiwit. Dit opent de mogelijkheid voor de ontwikkeling van een ATM-remmer medicijn om HD te behandelen.

Op dit moment weten we niet hoe het HD-eiwit abnormale ATM-signalering veroorzaakt. Maar twee andere studies hebben hetzelfde opgemerkt, en dit soort onafhankelijke replicatie draagt veel bij aan ons vertrouwen dat we op het juiste spoor zitten. Samen suggereren de resultaten van deze studies dat het verminderen van ATM een veelbelovende nieuwe manier kan zijn om HD te behandelen, en mogelijk om schade veroorzaakt door de HD-mutatie te voorkomen.

Meer informatie

• Het aanpakken van ATM vermindert de toxiciteit van mutant Huntingtine in cel- en diermodellen van de ziekte van Huntington. (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Bankieren op ATM (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Een nieuwe mangaan-afhankelijke ATM-p53 signaleringsroute is selectief verstoord in patiënt-gebaseerde neuroprogenitor en murine striatale modellen van de ziekte van Huntington. (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Mutaties van het Huntington-ziekte-eiwit hebben invloed op de ATM-afhankelijke signalering en reparatieroutes van de stralings-geïnduceerde DNA-dubbelstrengsbreuken: corrigerend effect van statines en bisfosfonaten. (volledig artikel vereist betaling of abonnement)