EuroBuzz 2014: dag één

Volg Jeff en Ed terwijl we live tweeten vanaf de European Huntington’s Disease Network bijeenkomst 2014 in Barcelona! Spannende wetenschap in het vooruitzicht!

Prof Bernhard Landwehrmeyer opent de European Huntington’s Disease Network bijeenkomst 2014 in Barcelona

EHDN is een enorm netwerk van wetenschappers, artsen en HD-familieleden in heel Europa. 2014 is het 10-jarig jubileum van EHDN!

De dag begint met een lezing van Prof Sarah Tabrizi, die ons eraan herinnert dat we HD bij mensen moeten begrijpen, niet alleen bij vliegen en muizen

Observationele klinische onderzoeken zoals PREDICT-HD, TRACK-HD en ENROLL-HD helpen ons te begrijpen hoe symptomen zich ontwikkelen bij mensen met HD

Tabrizi: het doel is om vroeg in te grijpen om de ziekte van Huntington volledig te voorkomen. “Ik hoop dit in mijn professionele leven te bereiken”

Observationele studies hebben aangetoond dat krimp in zeer specifieke hersengebieden voorspelt wanneer mensen HD-symptomen zullen krijgen

Tabrizi: Maar andere veranderingen bij HD-mutatiedragers, waaronder hoge niveaus van apathie, voorspellen ook het begin van symptomen

Tabrizi: HD-mutatiedragers, zelfs voordat ze symptomen hebben, hebben moeite met het herkennen van negatieve gezichtsemoties

Tabrizi: We moeten symptomen zoals apathie en moeite met emotionele herkenning niet negeren, omdat ze grote problemen kunnen veroorzaken

Tabrizi: Een studie genaamd TRACK-ON was ontworpen om te bestuderen hoe delen van de hersenen met elkaar communiceren in het licht van HD

Tabrizi: Het ‘bedradingsschema’ van kwetsbare hersengebieden bij HD is veranderd op manieren die de symptomen van patiënten kunnen helpen verklaren

Tabrizi: Met behulp van geavanceerde wiskunde onderzochten onderzoekers TRACK-ON hersenbeeldvormingsgegevens en toonden aan dat de HD-hersenen verminderde verbindingen hebben

Tabrizi: Nieuwe gegevens suggereren dat wanneer een deel van de hersenen ziek wordt bij HD, andere gebieden hun activiteit verhogen om te compenseren

Tabrizi: Een belangrijke resterende vraag is waarom sommige HD-patiënten een snelle en sommige een langzame progressie hebben

Prof Roger Barker van de Universiteit van Cambridge presenteert een overzicht van diermodellen gebruikt bij HD

Barker: diermodellen zijn nuttig, maar we moeten onthouden dat ze geen mensen zijn als we interpreteren wat ze ons vertellen

Barker: Als je één boodschap uit mijn presentatie meeneemt, is het “dieren kunnen niet praten!” Dus ze kunnen hun symptomen niet beschrijven, zoals HD-patiënten

Barker: om tekenen zoals HD te vertonen, hebben diermodellen zeer lange ‘CAG-herhalingen’, sommige veel groter dan we zien bij echte patiënten

Barker heeft een virtuele realiteit zwembad gecreëerd om bij patiënten een veelgebruikte muistest na te bootsen

Barker: HD is een ziekte van mensen, maar het schakelen tussen diermodellen en mensen kan ons helpen HD het beste te begrijpen

Bernhard Landwehrmeyer opnieuw, met een update over de Enroll-HD studie http://enroll-hd.org

Landwehrmeyer: ENROLL-HD werd ontwikkeld omdat ‘we snelheid nodig hebben’.

BL: enroll is een wereldwijde studie met grote ambities, gericht op het bestuderen van 25.000 individuen!

BL: waarom ervaren sommige mensen HD-symptomen vroeg, en sommige laat? Welke factoren kunnen dit verklaren?

BL: een meerjarige studie van meer dan 4000 vrijwilligers suggereert een nieuw gen dat de beginleeftijd van HD zou kunnen beïnvloeden

BL: deze resultaten laten zien waarom we enorme aantallen vrijwilligers nodig hebben voor HD observationele studies zoals ENROLL

BL: enroll-HD heeft 102 actieve locaties over de hele wereld, met meer dan 3000 deelnemers

BL: je hoeft geen voorspellende test voor HD te hebben ondergaan om deel te nemen aan ENROLL-HD – iedereen kan meedoen

BL: hopelijk kan de grote groep patiënten in de ENROLL-HD studie helpen om medicijnstudies snel te vullen met de juiste deelnemers

Opwinding voor de volgende sessie over ‘modificatoren’ van HD. Genetic Modifiers internationale samenwerking heeft een grote doorbraak gemaakt

Eerst praat Jan Frich uit Oslo over omgevingsmodificatoren van HD

Frich: een omgevingsmodificator is alles wat een persoon kan doen, of tegenkomen, dat verandert hoe HD hen beïnvloedt

Beweging, roken, dieet, vervuiling, beroep zijn voorbeelden van potentiële ‘omgevingsmodificatoren’

Frich heeft een studie uitgevoerd van 1 jaar intensieve geprogrammeerde activiteit als een manier om symptomen bij HD te verbeteren

Boodschap: fysieke activiteit is nuttig voor veel aspecten van de ziekte van Huntington

Jong-Min Lee van Massachusetts General Hospital presenteert het werk aan genetische modificatoren namens de internationale groep

Genetische verschillen tussen mensen kunnen beïnvloeden wanneer HD-symptomen beginnen. We noemen deze ‘genetische modificatoren’.

De grootste ‘genetische modificator’ is de CAG-telling in het HD-gen zelf. Maar verschillen in andere genen kunnen HD ook beïnvloeden

Als we erachter kunnen komen wat die genen zijn, kunnen ze ons vertellen waar we onze medicijnontwikkeling op moeten richten

“Tabrizi: Het doel is om vroeg in te grijpen om de ziekte van Huntington volledig te voorkomen. Ik hoop dit in mijn professionele leven te bereiken”

Vooruitgang in genetische technologie stelt ons in staat om te zoeken naar genetische verschillen bij duizenden mensen om te zien welke veranderingen HD versnellen of vertragen

Het is dankzij inspanningen zoals EHDN’s Registry studie dat we genoeg monsters en gegevens hebben om deze enorme, belangrijke studies te doen

Een studie van deze omvang kost jaren hard werk – de hier besproken studie begon in 2008 en keek naar 8 miljoen genetische verschillen!

Interessant genoeg hebben de onderzoekers modificatoren gevonden die geassocieerd zijn met het hebben van HD-symptomen zowel later als eerder

Als je 8 miljoen genetische varianten test bij meer dan 4000 mensen, wordt de wiskunde behoorlijk ingewikkeld!

Alle informatie die in de enorme modificatorstudie is gegenereerd, zal vrij beschikbaar zijn voor onderzoekers over de hele wereld

Leslie Jones van Cardiff University presenteert opwindende genetische modificatorgegevens

Jones beschrijft de inspanningen van het team om te begrijpen hoe de in kaart gebrachte genetische veranderingen daadwerkelijk de functie van genen veranderen

De nieuwe genetische resultaten suggereren dat er iets mis kan gaan met het DNA-proeflezen dat cellen moeten doen om gezond te blijven

Dit is spannend omdat eerder werk, bij muizen, suggereerde dat dit DNA-proeflezingsproces belangrijk is bij HD

Ed: De volgende wetenschappelijke sessie gaat over ‘kynurenine mono-oxygenase’, of KMO.

Ed: KMO is een moleculaire machine die de balans bepaalt van schadelijke en nuttige chemicaliën in de hersenen.

Ed: Er is aangetoond dat KMO betrokken is bij HD in experimenten met gist, vliegen en muizen.

Ed: het blokkeren van de activiteit van KMO zou HD-hersenen moeten beschermen tegen sommige schade

Ed: Je kunt over KMO en eerder succes met een KMO-remmend medicijn hier lezen

Ed: Laci Mrzljak van CHDI Foundation presenteert het laatste nieuws over CHDI’s inspanningen om hun KMO-remmer medicijn ‘CHDI246’ te ontwikkelen

Mrzljak: het behandelen van muizen met CHDI246 helpt de verbindingen tussen hersencellen om goed te blijven werken

Mrzljak: CHDI246 behandeling verbetert ook de hersenactivatie wanneer je MRI-scans doet van de HD-muizen

Letitia Toledo-Sherman, een ‘medicijnontwerper’ bij CHDI, neemt het KMO-verhaal over

LTS: CHDI heeft nieuwe methoden ontwikkeld voor het meten van de KMO-gerelateerde chemicaliën in menselijk patiënten ruggenmergvloeistof

Ed: CHDI’s Chief Medical Officer Christina Sampaio praat nu over hoe we CHDI246 in menselijke trials kunnen krijgen

Sampaio: Om CHDI246 in klinische trials te krijgen hebben we biomarkers nodig – manieren om te meten of het medicijn werkt.

Sampaio: CHDI zet een groot project op om ruggenmergvloeistof te verzamelen, om de balans van beschermende en schadelijke chemicaliën te meten…

Sampaio: … het CHDI cerebrospinale vloeistof project zal worden geleid door een dappere jonge HD-onderzoeker genaamd Dr Ed Wild

Sampaio: CHDI heeft gedetailleerde plannen om CHDI246 in menselijke trials te krijgen en aan te tonen of het werkt

Alexandra Durr uit Parijs: Tussen 1992-2013 zijn 1.705 voorspellende tests voor HD uitgevoerd in het Pitié-Salpêtrière Ziekenhuis in Parijs

Durr: Slechts 5-25% van de personen met risico op HD ondergaat voorspellende tests

Durr: Van de mensen die voorspellende tests voor HD aanvragen, voltooit 63% het proces en ontvangt daadwerkelijk hun resultaat

Durr: Sinds 2000 is er geen duidelijke toename in mensen die voorspellende tests aanvragen in haar centrum, ondanks meer beschikbare informatie

Durr: De gemiddelde leeftijd van mensen die voorspellende tests aanvragen is ongeveer 35, en zelden van zeer jonge mensen

Durr: ongeveer 70-80% van de patiënten die voorspellende testresultaten ontvingen zeggen dat ze meer aandacht besteden aan mogelijke symptomen van HD

Durr: We moeten de kans grijpen om pre-symptomatische trials in HD uit te voeren, gericht op het voorkomen van het begin van symptomen

Elizabeth McCusker overweegt of diagnostische criteria in HD moeten worden veranderd

McCusker: Er is geen formele manier om het begin van HD te definiëren, maar eerder klinische praktijk die zich in de loop der jaren heeft ontwikkeld

McCusker: De diagnose van HD wordt gesteld in een complexe omgeving, met mogelijke familie-, sociale en andere gevolgen voor patiënten

McCusker: Vanuit het oogpunt van onderzoek komt de formele diagnose van HD mogelijk te laat

McCusker: Helpt de diagnose van HD patiënten? Er zijn manieren waarop we kunnen zien dat ten minste sommige patiënten baat hebben bij een duidelijke diagnose

McCusker: Alle HD-mutatiedragers die pre-symptomatisch zijn bestudeerd, komen uit de zeldzame 5-20% van patiënten die getest zijn

McCusker: De kwesties rond wat een diagnose van HD inhoudt zijn complex en enigszins uniek voor de situatie van elke patiënt

David Craufurd spreekt de EHDN toe over de vraag of HD-patiënten, of pre-symptomatische mutatiedragers, controles moeten ondergaan

Craufurd: Gedragssymptomen zijn vaak meer verontrustend dan motorische en cognitieve voor HD-families

Craufurd: Symptomatische behandelingen voor HD zijn de laatste decennia dramatisch verbeterd

Craufurd: HD-symptomen zijn een “bewegend doelwit”, omdat de symptomen bij een bepaald individu veranderen gedurende de ziekte

Crufurd: Het behandelen van HD kan moeilijk zijn, deels omdat patiënten zich niet bewust kunnen zijn van hun eigen symptomen of apathisch kunnen zijn

Craufurd: We zouden een programma voor HD-patiënten moeten hebben dat helpt ervoor te zorgen dat ze de noodzakelijke behandelingen voor hun symptomen krijgen

Craufurd: Zouden HD-mutatiedragers regelmatig medische professionals moeten zien?

Craufurd: Sommige symptomen, zoals prikkelbaarheid en depressie, lijken lang voor de formele diagnose van HD op te treden

Craufurd: Er kunnen nadelen zijn, evenals voordelen, voor pre-symptomatische HD-mutatiedragers die regelmatig HD-klinieken bezoeken

Carufurd: Sommige mensen ‘gaan om met ontkenning’, vermijden nadenken over HD, en die mensen kunnen moeite hebben met het zijn in een HD-kliniek

Craufurd denkt, alles afwegend, dat het gunstig is voor HD-mutatiedragers, evenals HD-patiënten, om klinieken te bezoeken

De laatste sessie van de dag richt zich op de ontwikkeling van ‘biomarkers’ voor HD-onderzoek

Biomarkers, meetbare kenmerken die gekwantificeerd kunnen worden bij mensen, zijn dingen zoals hersenbeeldvorming of bloedmarkers

We zouden graag dingen hebben die gemakkelijk meetbaar zijn bij mensen die ons in staat stellen de progressie van HD betrouwbaarder te volgen

Na jaren van werk hebben studies zoals TRACK en PREDICT een groot aantal potentiële biomarkers voor HD opgeleverd

Blair Leavitt bespreekt hoe de bevindingen van TRACK en PREDICT al het ontwerp van nieuwe medicijnstudies informeren

Leavitt: als we HD-patiënten tot wel 2 jaar volgen, zijn er duidelijke veranderingen die klinische studies kunnen helpen informeren

Leavitt is geïnteresseerd in een techniek genaamd magnetische resonantie spectroscopie, die de niveaus van specifieke hersenchemicaliën meet

Leavitt’s team ontwikkelt deze technieken om naar chemicaliën in HD-patiëntenhersenen te kijken

Specifieke hersenchemicaliën nemen toe in de hersenen van HD-patiënten over tijd, terwijl andere afnemen

Sommige van deze veranderingen worden zelfs waargenomen in de hersenen van HD-mutatiedragers die nog geen ziekte hebben

Leavitt’s team heeft ook gekeken naar de niveaus van specifieke chemicaliën in het bloed die verhoogde ontsteking bij HD suggereren

Leavitt: voorgestelde biomarkers zouden door meer dan één lab gemeten moeten worden, om ervoor te zorgen dat ze reproduceerbaar zijn voordat ze in studies worden gebruikt

Ten slotte schetst Beth Borowsky, van de CHDI-stichting, de uitdagingen van het gebruik van biomarkers in klinische studies

BB: Het punt van biomarkers is om informatie te verstrekken die nuttig is in de kliniek – om je te vertellen over HD of een medicijneffect

BB: Sommige biomarkers tonen hoe HD over tijd vordert

BB: Andere biomarkers laten je het effect van een medicijn meten – bijvoorbeeld, komt je medicijn in het juiste deel van de hersenen?

BB: Medicijnontwikkeling is een zeer lang en zeer duur proces, zelfs nadat al het basisonderzoek in het lab voltooid is

BB: Elke studie eindigt op een van 3 manieren – positief, negatief of niet-conclusief. Hoe kunnen we biomarkers gebruiken om niet-conclusieve te voorkomen?

BB: We hebben nu een enorm aantal tools in onze toolkit, dankzij jaren van studie van HD-patiënten. Welke zijn het nuttigst?

BB: Bij andere ziekten bleken dingen die biomarkers leken te zijn niet te werken in klinische studies – we moeten voorzichtig zijn

BB: Totdat we meer klinische studies hebben, weten we niet welke voorgestelde HD-biomarkers ons daadwerkelijk vertellen over de voortgang van HD

BB: Het valideren van biomarkers is een soort kip-en-ei-probleem – we kunnen niet bewijzen dat ze werken totdat we medicijnen hebben die werken!

BB: Nieuwe studies, en aankomende studies, zouden verkenning van biomarkers als onderdeel van hun ontwerp moeten bevatten

BB: Studies van genstillegging die afhankelijk zijn van invasieve toediening, vereisen goede markers om te bewijzen dat de medicijnen kwamen waar ze naartoe moeten

Meer informatie

• Europees Huntington Ziekte Netwerk