Een hoofdrol voor astrocyten bij de ziekte van Huntington?
Hersencellen genaamd astrocyten spelen mogelijk een grotere rol dan eerder gedacht bij de ziekte van Huntington
We weten dat die beroemde cellen genaamd neuronen belangrijk zijn bij de ziekte van Huntington. Maar de hersenen hebben ook andere celtypen met ‘bijrollen’. Nieuw onderzoek heeft aangetoond dat hersencellen genaamd astrocyten zich mogelijk misdragen bij HD, waardoor de neuronen niet goed functioneren.
Niet alle hersencellen zijn neuronen
Neuronen zijn beroemd. Ze zijn de sterren van de hersenshow en krijgen alle aandacht. Neuronen staan bekend om het verzenden en ontvangen van elektrische signalen naar elkaar, en ze krijgen alle eer voor het vormen van herinneringen en gedachten. Maar zoals elke filmster weet, zouden de Oscars niet mogelijk zijn zonder een groot aantal andere spelers achter de schermen, die werken aan kostuums, make-up en decors, bijvoorbeeld.
De soorten cellen die de bijrollen in de hersenen spelen, worden glia genoemd. Omdat glia geen ingewikkelde elektrische trucs doen, staan ze niet vooraan op het podium, maar ze zijn de lijm die de hele hersenen goed laat werken. Het woord ‘glia’ betekent eigenlijk lijm. De meest voorkomende soort glia zijn astrocyten, wat ‘stercellen’ betekent. Ze worden zo genoemd omdat ze een vaag stervormige vorm hebben. Maar hoewel astrocyten zo belangrijk zijn voor de hele show achter de schermen, is het nog steeds niet precies duidelijk wat ze doen om alles goed te laten lopen, vooral bij de ziekte van Huntington.
De ziekte van Huntington en het striatum
De ziekte van Huntington tast vooral neuronen aan in een hersengebied dat het striatum wordt genoemd. Dat is een deel van de hersenen dat belangrijk is voor beweging. HD zorgt ervoor dat neuronen in het striatum geleidelijk wegkwijnen en dan verdwijnen. Het is nog niet duidelijk hoe HD schade toebrengt aan neuronen in het striatum, of waarom HD het specifiek op die neuronen gemunt heeft, maar er zijn een paar tekenen van problemen vooraf. Zo gedragen de striatale neuronen met HD zich anders dan normale neuronen. Ze zijn prikkelbaarder, in elektrische zin. Ronduit zenuwachtig, eigenlijk.
En striatale neuronen met HD zien er een beetje anders uit dan verwacht – ze hebben kleine klontjes in zich die onder de microscoop te zien zijn. De genmutatie die HD veroorzaakt, creëert een eiwit dat plakkeriger is dan het normale huntingtine-eiwit, waardoor het samenklontert tot klompjes,
Onderzoek naar microglia bij HD
Een nieuw artikel, geproduceerd door de teams van Dr. Sorfoniew en Dr. Khakh aan de Universiteit van Californië in Los Angeles, beschrijft experimenten die proberen te ontrafelen wat HD doet in astrocyten, los van de bijbehorende neuronen. Ze richtten zich op de astrocyten in het striatum, vanwege het bekende belang ervan bij HD.
In een voorloper had een andere groep aangetoond dat het plaatsen van de HD-mutatie alleen in astrocyten, ervoor zorgde dat ze inclusies ontwikkelden, net als neuronen, hoewel glia een volledig ander celtype zijn. Nog verrassender was dat het plaatsen van de HD-mutatie in astrocyten ervoor zorgde dat naburige neuronen zonder de HD-mutatie degenereerden! Dit suggereerde dat astrocyten iets heel belangrijks doen om nabijgelegen neuronen in leven te houden, zelfs gezonde neuronen. Op de een of andere manier verstoorde de HD-mutatie het vermogen van astrocyten om neuronen gezond te houden.
In het nieuwe artikel gebruikten Sorfoniew en Khakh twee verschillende muismodellen van HD om het verhaal van de astrocyten te onderzoeken. In beide muismodellen ontdekten ze dat de HD-mutaties ervoor zorgden dat astrocyten elektrisch opstandig werden. De astrocyten werden in feite zeer prikkelbaar, maar alleen in het striatum – niet in andere delen van de hersenen. Dit was belangrijk voor de verhaallijn, omdat het aantoonde dat astrocyten werden beïnvloed door de HD-mutatie voordat ze de neuronen deden afsterven.
Astrocyten, kalium opzuigen met Kir4.1
Prikkelbaarheid is goed bij filmsterren, maar niet zo goed in de hersenen. Te veel prikkelbaarheid kan eigenlijk een vorm van neuronale burn-out veroorzaken, wat leidt tot neuronale dood. Een ding dat neuronen prikkelbaar maakt, is te veel vrijelijk rondzwevend kalium. Extra kalium moet worden opgeruimd tussen de neuronen, zoals rook in een drukke bar, anders maakt het de neuronen te prikkelbaar.
Astrocyten te hulp! Astrocyten hebben een speciaal ‘kanaal’-eiwit, een beetje zoals een afzuigventilator, dat kalium uit de ruimte tussen cellen zuigt. Dit kanaal heeft de pakkende artiestennaam Kir4.1. Astrocyten met de HD-mutatie hebben minder Kir4.1 dan verwacht. Dat betekent dat ze geen extra kalium tussen de cellen kunnen verwijderen. Het is alsof de neuronen feesten in een rokerige kamer, en de ventilator is kapot, waardoor de neuronen geleidelijk zieker en zieker worden.
Kir4.1 aanvullen
De onderzoekers vroegen zich af wat er zou gebeuren als ze meer Kir4.1 in de astrocyten in het striatum zouden brengen. Zou het het overtollige kalium verwijderen en de neuronen gezond helpen blijven? Ze vonden een manier om Kir4.1 in de astrocyten van levende muizen te brengen. Niet in hun neuronen, alleen in hun astrocyten. En inderdaad, de afzuigventilatorfunctie werd hersteld, en het extra kalium werd verwijderd, waardoor de neuronen in deze muizen konden kalmeren en niet meer zo prikkelbaar waren.
Deze cellulaire veranderingen waren zeer veelbelovend, maar hoe zat het met het hele dier? Het is belangrijk om uit te vinden of het behandelen van alleen de astrocyten de HD-muizen daadwerkelijk zou helpen om gezonder te blijven en langer te leven. Na het toedienen van extra Kir4.1 aan de astrocyten, leken de muizen niet wezenlijk gezonder in tests van hun beweging en behendigheid, maar ze hadden wel een normaler looppatroon. Dus, het behandelen van astrocyten, de ‘bijrolspelers’, verbeterde op de een of andere manier een van de bewegingssymptomen.
Het belangrijkste was dat de behandelde muizen langer leefden. Behoorlijk veel langer. Dus, hoewel hun bewegingssymptomen niet wezenlijk verbeterden, hielp het behandelen van de astrocyten de muizen met HD langer te leven.
Een hoofdrol voor astrocyten bij HD?
Dit experiment was echt interessant omdat het liet zien dat astrocyten misschien een grotere hoofdrol spelen dan eerder gedacht. Misschien richten behandelingen die alleen op neuronen gericht zijn, de camera wel de verkeerde kant op.
Er zijn veel losse eindjes aan het verhaal, dus een vervolg wordt verwacht. Deze studie verklaarde niet hoe de HD-genmutatie problemen veroorzaakte in de astrocyten, of hoe het Kir4.1 verminderde. Het verklaarde ook niet hoe de Kir4.1-behandeling de muizen hielp langer te leven, ondanks dat het de meeste van hun bewegingssymptomen niet verbeterde. Deze studie gebruikte muizen met zeer extreme HD-mutaties die mogelijk niet hetzelfde doen als menselijke genmutaties. Maar wat het wel deed, was de verhaallijn veranderen en de bijrolspelers naar de voorgrond brengen. Het bracht astrocyten in een hoofdrol. Het volgende deel zal zeer interessant zijn.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
