Springende genen: Huntington-eiwit dringt door in hersentransplantaten
Een langetermijnstudie van de hersenen van HD-patiënten die foetaal weefsel getransplanteerd kregen, onthult een verrassend resultaat
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door het slecht functioneren en vroegtijdig afsterven van hersencellen. Het vervangen van die dode en stervende cellen door stamcellen is lang een doel geweest van sommige HD-wetenschappers. Een nieuwe studie onderzoekt de gezondheid op lange termijn van enkele van de vroegste celtransplantaties in de hersenen van HD-patiënten — en vindt een verrassend resultaat.
De gaten opvullen in de HD-hersenen
De ziekte van Huntington en andere vergelijkbare ‘neurodegeneratieve’ ziekten ontstaan wanneer specifieke cellen in de hersenen afsterven. Helaas voor mensen met de HD-mutatie worden deze cruciale hersencellen voornamelijk alleen tijdens onze vroege ontwikkeling aangemaakt. Na onze geboorte groeien de meeste gebieden in de hersenen niet veel nieuwe hersencellen aan om de cellen te vervangen die onvermijdelijk verloren gaan, zelfs tijdens normale veroudering.
Afbeelding credits: Suraj Rajan
Wat als we weefsel van een zich ontwikkelende hersenen konden nemen en het gebruiken om de gaten in een degenererende HD-hersenen op te vullen? Hoewel er een behoorlijk hoge ‘iek-factor’ is, is het technisch mogelijk om hersengebieden van menselijke embryo’s te ontleden en te transplanteren in de degenererende gebieden van de hersenen van HD-patiënten.
Celvervangende therapie
In feite heeft dit idee van ‘celvervanging’ een lange geschiedenis in HD. In het midden van de jaren ’80 toonde een reeks dierenstudies aan dat het mogelijk was om hersenschade veroorzaakt door toxines te herstellen door embryonale hersencellen in het beschadigde gebied te transplanteren. Vervolgonderzoek in meer geavanceerde diermodellen ondersteunde het idee dat deze aanpak gunstig zou kunnen zijn.
Op basis van dit dieronderzoek en de voortgang van vergelijkbare onderzoeken bij de ziekte van Parkinson, kreeg een klein aantal HD-patiënten meer dan 15 jaar geleden transplantaties van embryonaal hersenweefsel. Teleurstellend genoeg vertoonde geen van de patiënten die transplantaten ontvingen veel, of zelfs enige, aanhoudende verbetering in hun HD-symptomen na het ontvangen van deze transplantaten.
Een patiënt die een foetale weefseltransplantatie kreeg, overleed ongeveer 18 maanden na de operatie door niet-gerelateerde oorzaken (hartziekte). Hoewel dit triest was voor de patiënt en hun familie, stelde dit wetenschappers in staat om het getransplanteerde weefsel te bestuderen en te zien hoe het zich in de hersenen gedroeg. Een mogelijke verklaring voor waarom de patiënten niet veel beter werden, is dat de transplantaten mogelijk niet hebben overleefd, of misschien niet de juiste soort verbindingen hebben gemaakt in de gastheerhersenen.
In feite toonde deze vroege studie aan dat het foetale weefsel wel overleefde in de hersenen van de HD-patiënt, en de cellen in het transplantaat leken de soort verbindingen te maken die ze hadden moeten maken met andere cellen in de hersenen. Dit is goed nieuws, omdat het betekent dat dit soort transplantatie technisch mogelijk is, maar slecht nieuws, omdat het betekent dat we niet weten waarom het de patiënt niet beter maakte.
Nieuwe cellen, oude problemen
Nadat er meer tijd was verstreken, konden wetenschappers een groter aantal hersenen bestuderen van patiënten met de ziekte van Huntington die uiteindelijk aan HD waren overleden, jaren nadat ze transplantaties van foetaal weefsel hadden ontvangen. Deze analyse wees op een teleurstellendere reden voor het falen van het getransplanteerde weefsel om HD-patiënten te helpen: de nieuwe cellen leken af te sterven, net als de oude cellen om hen heen.
Dit was onverwacht! Onthoud dat de cellen die in de hersenen van HD-patiënten werden getransplanteerd afkomstig waren van menselijke embryo’s en dus zeer jong waren. Toch maakte iets in de HD-hersenen deze gloednieuwe cellen ziek, en leidde er zelfs toe dat ze afstierven zoals de cellen die ze zouden moeten vervangen.
Vergelijkbare teleurstellende resultaten werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson die foetale weefseltransplantaten hadden ontvangen, wat suggereert dat dit een algemeen probleem zou kunnen zijn met het hele idee van celvervangende therapie. Het zou kunnen dat de hersenen van patiënten met neurodegeneratie gewoon te onherbergzaam zijn voor nieuwe cellen om van veel nut te zijn.
Daar gaat de buurt
Maar hoe kan dit? Als de donorcellen geen HD-mutatie hebben, waarom worden ze dan net zo ziek als de cellen die dat wel hebben? We kennen het antwoord op deze vraag nog niet, maar een groeiende hoeveelheid onderzoek suggereert dat hersencellen bij mensen met neurodegeneratie elkaar daadwerkelijk ziek kunnen maken.
“Het team van Cicchetti merkte iets vreemds op aan het getransplanteerde foetale weefsel in de hersenen van HD-patiënten — het bevatte aggregaten! Dat is zeer verrassend, omdat dit getransplanteerde weefsel geen gemuteerd HD-gen heeft.”
Bij veel neurodegeneratieve ziekten blijken hersencellen vol te zitten met opeengehoopt afval. Deze klompjes worden ‘aggregaten’ genoemd bij HD, ‘Lewy bodies’ bij Parkinson en ‘amyloïde plaques’ bij de ziekte van Alzheimer. In elk geval lijken cellen in bepaalde hersengebieden niet in staat om het cellulaire afval af te voeren, wat zou kunnen bijdragen aan het ziek worden en afsterven.
Toen foetale transplantaten werden geïmplanteerd in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson, bleken de cellen in het transplantaat Lewy bodies te bevatten, net als de zieke cellen eromheen. Dit was zeer verrassend – dit zijn gezonde jonge cellen, en normaal gesproken duurt het tientallen jaren voordat de ziekte van Parkinson zich ontwikkelt.
Nieuw HD-onderzoek
Zou iets vergelijkbaars kunnen gebeuren bij transplantaten voor de ziekte van Huntington? Een recente studie van een groep wetenschappers onder leiding van Francesca Cicchetti, Université Laval, suggereert dat er iets vreemds aan de hand zou kunnen zijn. Cicchetti onderzocht de hersenen van 3 HD-patiënten die ongeveer 10 jaar na het ontvangen van transplantaten van foetaal weefsel overleden.
Om hun bevindingen te begrijpen, moeten we een paar dingen onthouden over hoe HD werkt. Elke HD-patiënt heeft een gemuteerde kopie van het HD-gen geërfd, waardoor hun cellen een gemuteerd HD-eiwit aanmaken. Het is dit gemuteerde HD-eiwit dat schade veroorzaakt in de HD-hersenen. In feite zijn de meeste van die klompjes afval die in HD-hersencellen worden gevonden (de ‘aggregaten’) gemaakt van het gemuteerde HD-eiwit.
Het team van Cicchetti merkte iets vreemds op aan het getransplanteerde foetale weefsel in de hersenen van HD-patiënten — het bevatte aggregaten! Dat is zeer verrassend, omdat dit getransplanteerde weefsel geen gemuteerd HD-gen heeft, en er dus geen gemuteerd HD-eiwit in zou moeten zitten. Wat is er aan de hand?
Om duidelijk te zijn: de klompjes gemuteerd HD-eiwit zitten niet in de cellen van het transplantaat, maar zitten er eerder buiten vastgeplakt als zwerfvuil dat er niet hoort te zijn. De verklaring voor dit verrassende resultaat is niet duidelijk, maar uitzoeken waar deze klompjes vandaan komen en of ze bijdragen aan het falen van deze transplantaten zal een belangrijk onderzoeksgebied worden. Maar we weten nu in ieder geval dat ze er zijn.
Wat nu?
De resultaten van deze studie, evenals de andere studies naar andere neurodegeneratieve ziekten, suggereren dat we zeer voorzichtig moeten zijn met het simpelweg vervangen van dode cellen in de degenererende hersenen. Als de onderliggende ziekte nog steeds aanwezig is, kunnen de nieuwe cellen die we in de hersenen plaatsen ook ziek worden.
Dit is enigszins teleurstellend nieuws, wat betreft het realiseren van celvervangende therapie voor HD. Maar er worden grote stappen gemaakt in stamcelonderzoek in laboratoria over de hele wereld, dus dit verhaal is niet het einde van deze specifieke weg. Ten slotte, hoewel celvervanging een aantrekkelijk idee is, ontwikkelt het werk om de overleving van hersencellen te verbeteren, in plaats van ze te vervangen als ze afsterven, zich snel en gaat het onverminderd door.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
_1.jpg){kind=link}