De hersenen bij de ziekte van Huntington: meer dan de som der delen?
Een belangrijke nieuwe studie stelt de vraag: welke delen van de hersenen hebben mogelijk de meeste hulp nodig bij HD?
De symptomen van HD worden veroorzaakt door schade aan de hersenen, maar niet alle delen van de hersenen worden in gelijke mate aangetast. Dit roept een belangrijke vraag op – als we een behandeling hadden die slechts een klein deel van de hersenen kon helpen, welk deel zouden we dan kiezen? Een nieuwe muizenstudie van William Yang, aan UCLA, probeert deze vraag te beantwoorden.
Welk hersengebied veroorzaakt HD?
De belangrijkste symptomen van de ziekte van Huntington zijn bekend bij de meeste HD-familieleden: achteruitgang van het denkvermogen, toegenomen emotionele problemen en bewegingsstoornissen. Wetenschappers geloven dat deze problemen allemaal hun oorsprong hebben in het slecht functioneren en verlies van cellen in de hersenen.
Maar niet zomaar ergens in de hersenen – het patroon van celverlies bij HD is zeer specifiek. Gegeven de hersenen van mensen die zijn overleden aan verschillende hersenziekten, zou een getalenteerde arts je kunnen vertellen wie er is overleden aan HD, vergeleken met patiënten die zijn overleden aan de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson. Ze kunnen dit doen omdat in elk geval de ziekte geassocieerd wordt met sommige delen van de hersenen die prominenter worden aangetast dan andere.
Het meest kwetsbare deel van de hersenen bij HD wordt het striatum genoemd. Het striatum is een relatief kleine structuur, diep onder het gerimpelde buitenste deel van de hersenen, dat de cortex wordt genoemd.
Tijdens het verloop van HD krimpen cellen in zowel het striatum als de cortex, raken ze ontregeld en sterven ze uiteindelijk af. Studie na studie, waarbij vele honderden vrijwilligers zijn onderzocht, heeft aangetoond dat het striatum de eerste locatie in de hersenen is die krimpt bij mensen die de HD-mutatie dragen.
Hersenconnectiviteit
In veel opzichten zijn de hersenen uniek vergeleken met andere organen in je lichaam. Een manier waarop de hersenen uniek zijn, is dat de cellen die ons helpen denken,
De verbindingen in de hersenen zijn niet willekeurig: specifieke delen van de hersenen weten dat het hun taak is om met elkaar te communiceren. Je wilt er bijvoorbeeld voor zorgen dat de optische zenuw die uit de achterkant van je oog komt, goed verbonden is met het deel van je cortex dat het zicht verwerkt.
Op deze manier zijn het striatum en de cortex zeer nauw met elkaar verbonden – in feite stuurt de cortex misschien wel miljarden verbindingen naar het striatum. Interessant genoeg gaan de verbindingen niet in beide richtingen – het striatum stuurt zijn eigen verbindingen ergens anders in de hersenen naartoe.
Met elkaar verbonden zijn is niet alleen hoe neuronen met elkaar in contact blijven, het is ook hoe ze in leven blijven. Al jaren weten wetenschappers dat neuronen die van hun verbindingen met andere neuronen worden ontdaan, daadwerkelijk zullen sterven!
“Is het behandelen van het striatum genoeg? Het antwoord, gebaseerd op de beste gegevens die we tot nu toe hebben, is “waarschijnlijk niet”.”
Dit roept interessante vragen op bij HD. Gezien het feit dat zowel de cortex als het striatum lijken te krimpen bij HD, welk weefsel is verantwoordelijk voor welke specifieke symptomen van HD? Leidt verlies van het striatum (het diepe deel van het circuit) tot verlies van de cortex, of andersom?
Muizentrucjes
Dit soort vragen kan niet worden beantwoord bij mensen, maar we kunnen muizen gebruiken om te proberen tot de bodem te komen van wat er gebeurt in de hersenen bij de ziekte van Huntington. Een team van wetenschappers onder leiding van William Yang, aan UCLA, gebruikte een speciaal soort HD-muizen om te proberen deze kwesties te begrijpen.
De muizen die William gebruikte, zijn genetisch gemanipuleerd om een mutant HD-gen te hebben (hoewel normale muizen nooit HD krijgen). Yang’s team gaf deze muizen een speciale genetische eigenaardigheid – hun mutante HD-gen kan worden uitgeschakeld in specifieke delen van de hersenen, gekozen door de wetenschappers die de muizen fokken.
Dit geeft ons de mogelijkheid om drie verschillende HD-muizen te vergelijken: ‘gewone’ HD-muizen, met het abnormale gen actief in de hele hersenen; HD-muizen zonder mutant HD-gen in hun striatum; en HD-muizen zonder mutant HD-gen in hun cortex. Door deze groepen te vergelijken, kunnen we proberen te begrijpen welk hersengebied het belangrijkst is voor het produceren van de symptomen van HD, althans in dit muismodel.
Bevindingen
Yang’s groep richtte zich op een aantal tests die in laboratoria worden gebruikt om muisgedrag te meten en waarvan al bekend is dat ze veranderd zijn bij HD-muizen. In deze tests presteerden de HD-muizen slechter dan normale muizen, zoals verwacht.
Op basis van het feit dat het striatum het meest aangetaste deel van de hersenen is bij HD-patiënten, zouden we kunnen verwachten dat het verwijderen van het mutante HD-gen hier het meeste voordeel zou opleveren voor de muizen. Het verwijderen van het mutante HD-gen in het striatum leidde inderdaad tot enige verbetering in het gedrag van HD-muizen, hoewel de aantallen wat laag waren om zeker te zijn.
Verrassend genoeg leken muizen zonder het mutante HD-gen in de cortex (die bij mensen later wordt aangetast) het beter te doen dan HD-muizen zonder het HD-gen in het striatum – wat suggereert dat de cortex echt belangrijk is bij HD.
Een vergelijkbare trend werd gezien toen het team keek naar veranderingen in de fysieke structuur van de hersenen, wat opnieuw aantoonde dat HD-muizen zonder mutant HD-gen in hun cortex er beter uitzagen dan HD-muizen zonder mutant HD-gen in het striatum.
Ten slotte merkte Yang’s team op dat om de symptomen van HD volledig te voorkomen, het noodzakelijk was om het gen uit te schakelen in zowel de cortex als het striatum.
Implicaties
Deze studie suggereert dat het mutante Huntington-eiwit problemen veroorzaakt in zowel de cortex als het striatum – en dat beide regio’s belangrijk zijn.
Alle therapieën die zich alleen op het striatum richten, zouden een beperkte effectiviteit kunnen hebben, gezien de resterende problemen elders in de hersenen. Deze vraag is niet alleen academisch – bepaalde voorgestelde therapieën voor HD, waaronder sommige vormen van gentherapie en stamcelvervanging, zullen zich waarschijnlijk alleen op het striatum richten.
Dit werk is gebaseerd op genetische trucs die niet mogelijk zijn bij mensen, dus het wijst niet direct op een therapie voor mensen. Maar het gebruikt deze trucs wel om een antwoord te vinden op een vraag waar HD-wetenschappers al lang over discussiëren: “is het behandelen van het striatum genoeg?” Het antwoord, gebaseerd op de beste gegevens die we tot nu toe hebben, is “waarschijnlijk niet”.
Waarom zijn we dan opgewonden over dit nieuwe werk? Omdat we deze lessen liever leren bij muizen, en ze gebruiken om de best mogelijke studies bij mensen met HD te ontwerpen. Dit werk is een belangrijk stukje van de puzzel, en hopelijk helpt het ons om in de toekomst de best mogelijke klinische onderzoeken te ontwerpen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
