NUB1: het verbeteren van opruiming om mutant huntingtine te verminderen
NUB1 verhoogt de verwijdering van mutant huntingtine uit cellen, waardoor de toxische effecten van HD in fruitvliegjes worden verminderd
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door de ophoping van het toxische mutant huntingtine (mHTT) eiwit. Dit betekent dat het verlagen van mHTT-niveaus, door de afbraak ervan te stimuleren, therapeutisch gunstig zou kunnen zijn. Palacino en collega’s hebben een mogelijke kandidaat voor deze rol geïdentificeerd: negatieve regulator van ubiquitine-achtig eiwit 1, beter bekend als NUB1.
Tot de kern van de zaak
Iedereen heeft twee kopieën van het huntingtine-gen (het recept voor het huntingtine-eiwit, zo je wilt). Patiënten met de ziekte van Huntington (HD) hebben echter één extra-lange kopie van het huntingtine-gen, veroorzaakt door een mutatie, of spelfout in de genetische code. Dit betekent dat HD-patiënten naast de normale versie van het huntingtine-eiwit ook de kwaadaardige tweeling ervan produceren: mutant huntingtine (mHTT). mHTT is veel langer en werkt niet goed, dus het hoopt zich op in cellen en kan neuronen beschadigen, waardoor ze afsterven. Deze neuronale dood is wat leidt tot de symptomen die we zien bij HD.
Omdat HD wordt veroorzaakt door mHTT, hebben veel wetenschappers zich gericht op het vinden van manieren om de niveaus ervan in de hersenen van HD-patiënten te verlagen.
Een manier om dit te doen is door de productie van mHTT te ‘stilleggen’, wat heeft gewerkt om HD-symptomen te verbeteren in muismodellen van de ziekte. Gezien dit vroege succes besloot een team wetenschappers, geleid door James Palacino van Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. in Massachusetts, een iets andere weg in te slaan. Ze zochten naar andere eiwitten die aanwezig zijn in onze hersenen en die normaal verantwoordelijk zijn voor het verlagen van huntingtine-niveaus, bijvoorbeeld door de afbraak van huntingtine mogelijk te maken nadat het is gebruikt. De resultaten van hun onderzoek werden eerder dit jaar gepresenteerd in een toptijdschrift, Nature Neuroscience.
Het team begon hun zoektocht in Drosophila melanogaster, het veelgebruikte fruitvliegmodel. Fruitvliegcellen produceren normaal geen mHTT, dus ze moesten eerst worden aangepast om een kleine versie van het toxische mHTT-eiwit te produceren. Zodra ze fruitvliegjes hadden die mHTT produceerden, zochten ze naar andere genen die de niveaus ervan zouden kunnen veranderen. Ze vonden ongeveer 300 kandidaten, waarbij ze zich richtten op die genen die een equivalent hebben bij mensen. Toen ze werden getest in huidcellen van HD-patiënten (gekweekt in een schaaltje), vonden ze dat een van deze kandidaat-eiwitten consequent de niveaus van natuurlijk voorkomend, volledige menselijk mHTT veranderde. Dit eiwit heet ‘negatieve regulator van ubiquitine-achtig eiwit 1’, of NUB1, wat makkelijker van de tong rolt!
Kan het veranderen van de hoeveelheid mHTT effect hebben op HD-symptomen?
Om deze vraag te beantwoorden wendden de wetenschappers zich opnieuw tot het fruitvliegmodel van HD. De extra-lange versie van mHTT die deze vliegjes produceren veroorzaakt schade aan de ‘motor’-machinerie in hun hersenen, waardoor hun klimactie wordt verstoord op een manier die lijkt op de bewegingsveranderingen die we zien bij HD-patiënten. Ze vonden dat het verhogen van NUB1-productie de klimactie verbeterde bij fruitvliegjes die mHTT tot expressie brachten, en de krimp en het verlies van cellen verminderde. Aan de andere kant veroorzaakte het verminderen van de hoeveelheid NUB1-eiwit een nog grotere verstoring van de klimactie van deze vliegjes.
Deze resultaten tonen aan dat NUB1 normaal een belangrijke rol speelt bij het afbreken van het huntingtine-eiwit in de hersenen, en dat het opruimen van mHTT HD-symptomen kan verbeteren in het fruitvliegmodel.
Dus, hoe werkt NUB1 om de hoeveelheid mHTT te verminderen?
Palacino en collega’s denken dat NUB1 fysiek verbindt met mHTT, waardoor het toegankelijk wordt voor het proteasoom, een moleculaire opruimmachine die kan worden gezien als de Pac-Man van de natuur. Het kauwt mHTT op, breekt het af in kleine fragmenten en vermindert de hoeveelheid mHTT in cellen, waardoor de toxische effecten ervan afnemen. Het proteasoom werkt alleen op mHTT dat is getagd met een kleine keten van eiwitten genaamd ubiquitine—dit is waar NUB1 om de hoek komt kijken. Zodra NUB1 en mHTT fysiek verbonden zijn, worden ze herkend door een complex genaamd het ‘CUL3 E3 ubiquitine-complex’, dat verantwoordelijk is voor het toevoegen van de ‘ubiquitine-keten’ die mHTT dirigeert voor afbraak door het proteasoom.
Een nieuw doelwit om op te richten
“NUB1 speelt normaal gesproken een belangrijke rol bij het afbreken van het huntingtin-eiwit in de hersenen, en het opruimen van mHTT kan HD-symptomen verbeteren in het fruitvliegmodel”
NUB1 is een klein eiwit, en er zijn geen medicijnen bekend die erop gericht zijn. De niveaus ervan zouden echter worden verhoogd door interferon-beta, een door de FDA goedgekeurd medicijn dat wordt gebruikt om multiple sclerose te behandelen. Palacino en collega’s konden aantonen dat interferon-beta NUB1 verhoogde, wat vervolgens mHTT en de toxiciteit die het veroorzaakte in HD-patiëntcellen die in een schaaltje werden gekweekt, verminderde.
Dit introduceert interferon-beta als een nieuwe mogelijke behandeling voor HD. Zoals geldt voor al het basisonderzoek, is er echter nog veel werk te doen voordat deze therapie kan worden overwogen voor menselijke proeven. Verhoogde NUB1-productie bleek niet alleen mHTT te verminderen, maar ook het functionele huntingtine-eiwit dat wordt geproduceerd door het normale gen.
Wetenschappers denken dat een verlies van tot ongeveer 75% van normaal huntingtine goed wordt verdragen, en dus kan een vermindering van zowel huntingtine als mHTT misschien gunstiger zijn dan helemaal geen vermindering. Omdat normaal huntingtine echter nog steeds belangrijk is voor normale celfunctie, moet een methode om alleen mHTT te verminderen via NUB1-actie worden overwogen en onderzocht.
Verder bevindt het werk dat in dit artikel wordt gepresenteerd zich nog in een vroeg stadium, en Palacino en collega’s hebben zich tot nu toe alleen gericht op HD-cellen en fruitvliegjes. Cellen en fruitvliegjes zijn behoorlijk anders dan echte mensen, dus een belangrijke volgende stap zou zijn om de effecten van NUB1, en de verhoogde productie ervan via interferon-β, te onderzoeken in zoogdiermodellen van HD, zoals knaagdieren.
Er zijn dus nog steeds hindernissen te overwinnen voordat het gebruik van NUB1 bij mensen kan worden overwogen… maar houd deze ruimte in de gaten voor updates over dit potentiële therapeutische doelwit.
Dit artikel was de runner-up in de 2013 HDBuzz Prize for Young Science Writers. Gefeliciteerd aan Lakshini Mendis van Auckland University met haar succes.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
