Slaap, cilia en ZvH
Nieuwe studies werpen licht op de functie van slaap bij dieren, met interessante implicaties voor ZvH-onderzoek
Studies hebben aangetoond dat ZvH-patiënten minder efficiënt slapen, minder uren slapen en vaker wakker worden tijdens de nacht. Slaap bij de ziekte van Huntington is echter onderbelicht gebleven omdat wetenschappers ZvH historisch gezien hebben onderzocht als een ziekte van bewegingsstoornissen, en slaapproblemen lijken niets te maken te hebben met bewegingsstoornissen.
Slaap – waar is het goed voor?
Het beeld is nu veel complexer. De ziekte van Huntington treft duidelijk meer hersengebieden dan alleen de structuren die betrokken zijn bij beweging. Het lijkt er nu op dat slaap – die evolutionair twijfelachtige activiteit die een derde van ons leven in beslag neemt – op belangrijke manieren een rol kan spelen.
Afbeeldingscredit: Wikicommons
Het is algemeen bekend dat slaap onmisbaar is voor gezondheid en welzijn, dat bij licht slaaptekort stemming, redeneervermogen en leervermogen lijden; bij matig slaaptekort werkt ons immuunsysteem minder effectief en raken zelfs onze hormonen van slag. Bij ZvH kan slaaptekort een nog krachtiger effect hebben.
Slaap kan beschermend werken bij ZvH
Sommige symptomen van ZvH, zoals denkstoornissen en onhandigheid, lijken op symptomen van chronisch slaaptekort. Wetenschappers geloven nu dat slaaptekort vaak voorkomt bij ZvH, verborgen tussen andere symptomen, en mogelijk een rol speelt bij de progressie van de ziekte.
Tot nu toe zijn er geen systematische studies gedaan om te bepalen of slaaptekort de oorzaak is van ZvH-symptomen. Dit is een spannend onderzoeksgebied omdat als verstoorde slaap inderdaad de oorzaak is van sommige ZvH-symptomen, het een sterke kandidaat wordt om de focus van een behandeling te zijn.
De behandeling van slaapstoornissen bij ZvH-patiënten is ook nog niet systematisch bestudeerd, maar er zijn aanwijzingen dat het opleggen van een regelmatig slaapschema ‘beschermend’ werkt in muismodellen van ZvH.
In één studie kregen muizen met de ZvH-mutatie elke nacht slaapverwekkende medicijnen toegediend om ze te dwingen te slapen. In een (misschien verrassend) standaard test voor leren en geheugen, plaatsten onderzoekers de muizen in met water gevulde tanks met een licht dat de locatie van een ondergedompeld platform aangaf. Aangezien muizen liever op het platform staan dan zwemmen, konden de onderzoekers observeren hoe goed de muizen leerden en onthielden dat ‘licht betekent platform’ door de richting waarin ze aanvankelijk zwommen bij herhaalde tests.
Wetenschappers geloven dat dit type leren en geheugen verbonden is met hersenstructuren die vooral aangetast zijn bij ZvH-patiënten. De muizen met gereguleerde slaap presteerden beter op deze taak, wat wijst op behoud van deze hersenstructuren, of op zijn minst hun functie.
“Een nieuwe studie van Dr. Nedergaard van de Universiteit van Rochester, New York, suggereert dat de waarde van slaap ligt in het helpen schoonmaken van de hersenen. Hoewel niet specifiek gericht op ZvH, roept de studie interessante vragen op over de rol die slaap speelt bij ziekten zoals ZvH.”
Deze studie staat natuurlijk ver af van een test van levensvatbare behandelingen bij mensen – het vertelt ons zeker niet dat chemisch geïnduceerde slaap de algemene gezondheid van ZvH-patiënten zou verbeteren. Wat het wel biedt is een kern van bewijs dat verstoorde slaap schadelijk is bij de progressie van ZvH.
Slaaphormonen helpen ZvH-muizen
Een manier waarop het lichaam natuurlijk slaap reguleert is met een ‘hormoon’, of chemische boodschapper, genaamd melatonine. Afgifte van melatonine door de hersenen signaleert dat het tijd is om te slapen en daardoor voelen we ons slaperig.
Bij ZvH-patiënten is gebleken dat ze ’s nachts minder melatonine produceren, en dit kan inderdaad bijdragen aan de verstoorde slaap die soms wordt ervaren bij ZvH. Om te zien hoe melatonine-niveaus ZvH-patiënten kunnen beïnvloeden, injecteerden onderzoekers muizen met de Huntington-mutatie dagelijks met extra melatonine. Deze muizen leefden langer en vertoonden minder hersenachteruitgang dan ZvH-muizen die een placebo-injectie kregen.
Is dit ‘beschermende’ effect van melatonine gerelateerd aan het vermogen om slaap te reguleren? Dit is een mogelijke verklaring, hoewel een beschermend effect van melatonine ook werd waargenomen in een plaat met ZvH-cellen, die technisch gezien niet slapen. Voor een meer diepgaande discussie over dit melatonine-onderzoek bij ZvH, kun je dit http://en.hdbuzz.net/057 artikel op HDBuzz lezen.
We weten dat bij ZvH klonters of ‘aggregaten’ van een specifiek eiwit genaamd ‘Huntingtine’ zich ophopen in hersencellen, waar ze belangrijke cellulaire processen verstoren. Voor cellen, vooral de langlevende cellen van de hersenen, is het verwijderen van oude en beschadigde materialen van vitaal belang, en het lijkt erop dat dit werk niet correct wordt uitgevoerd bij ZvH.
Hoe ruimen de hersenen afval op?
Een nieuwe studie van Dr. Nedergaard van de Universiteit van Rochester, New York, suggereert dat de waarde van slaap ligt in het helpen schoonmaken van de hersenen. Hoewel niet specifiek gericht op ZvH, roept de studie interessante vragen op over de rol die slaap speelt bij ziekten zoals ZvH.
Een manier waarop cellen zich ontdoen van afval dat ze niet kunnen recyclen is door het uit te stoten in de vloeistof tussen cellen, het ‘interstitiële vocht’. Een deel van het dagelijkse lichaamsonderhoud bestaat uit het opruimen van deze ruimte, en voor het grootste deel van het lichaam wordt dit verzorgd door het lymfesysteem – een complex systeem dat zowel als goot en filter voor interstitiële vloeistof fungeert en verbonden is met het immuunsysteem. Een vloeistof genaamd lymfe, die in wezen bloedplasma is, dringt door in lichaamsweefsels en spoelt afval weg.
De hersenen hebben geen toegang tot het lymfesysteem maar moeten nog steeds tussen hun cellen schoonmaken – misschien wel meer dan de rest van het lichaam – dus gebruiken ze een vergelijkbaar systeem. De vloeistof die de hersenen baadt, genaamd cerebrospinale vloeistof of CSF in het kort, doet het werk van de lymfe, door het vervuilde interstitiële vocht weg te spoelen.
Dr. Nedergaard’s team wilde weten hoe goed de natuurlijke wasmachine van de hersenen enkele problematische eiwitten en ander cellulair afval kon verwijderen, dus injecteerden ze enkele van deze stoffen in de interstitiële vloeistof van muizenhersenen.
Toen ze controleerden hoeveel van de verschillende stoffen er overbleven, waren ze blij te ontdekken dat de hersenen een behoorlijk goede job hadden gedaan met het wegspoelen ervan. Een eiwit dat verrassend goed werd opgeruimd was amyloïd-beta, ook bekend als Abeta. Abeta is het hoofdbestanddeel van de grote klonters amyloïd-eiwit die tussen zieke neuronen in de hersenen van Alzheimer-patiënten worden gevonden.
De hoofdoorzaak van Alzheimer is nog steeds onbekend maar wetenschappers vermoeden al lang dat ophoping van Abeta en de resulterende klonters tussen cellen, ‘plaques’ genoemd, verantwoordelijk kunnen zijn voor slechte communicatie tussen neuronen en de grote hoeveelheid neuronsterfte die wordt waargenomen naarmate de ziekte vordert. Op deze manier lijkt de ziekte van Alzheimer veel op Huntington: beide hebben te maken met klontering van eiwit dat toxisch is voor omliggende neuronen.
Het Abeta dat is opgelost in de interstitiële vloeistof is niet hetzelfde als het Abeta dat is gebonden in plaques, maar er zijn aanwijzingen dat de hoeveelheden van de twee gerelateerd zijn.
Betekent dit dat een efficiëntere opruiming van het opgeloste Abeta in de interstitiële vloeistof de amyloïd-ophoping zou kunnen verminderen? Dit moet nog worden getest. Hoe dan ook, dit is zeker een waardevolle bevinding voor Alzheimer-onderzoekers, hoewel het slechts losjes betrekking heeft op ZvH.
Het afval elke nacht buitenzetten
Nedergaard en zijn collega’s volgende vraag zou hen leiden naar een meer universeel toepasbare vraag: die van de functie van slaap. Ze wisten uit eerdere studies dat er meer Abeta wordt gevonden in de interstitiële vloeistof van wakkere dan van slapende muizen en mensen. Dus vroegen ze zich af of Abeta beter wordt weggespoeld tijdens de slaap of dat er gewoon een kleinere hoeveelheid wordt gecreëerd.
“Dit baanbrekende werk van Dr. Nedergaard roept veel vragen op. Zou de verstoorde slaap bij de ziekte van Alzheimer de opruiming van eiwitophoping beïnvloeden en bijdragen aan de ziekte? Zou verstoorde slaap ook de eiwitophoping bij ZvH beïnvloeden? We weten het nog niet, maar je kunt er zeker van zijn dat wetenschappers hard werken om dit uit te zoeken.”
Om deze vraag te testen, trainden ze muizen om in slaap te vallen terwijl ze aangesloten waren op testapparatuur en herhaalden ze hun eerdere procedure van het injecteren van afvalstoffen in hun interstitiële vloeistof. Bij slapende muizen was de opruiming van afval veel efficiënter en, opmerkelijk genoeg, werd Abeta twee keer zo goed weggespoeld als wanneer muizen wakker waren.
Wat zou het dramatische effect van slaap op de efficiëntie van hersenreiniging kunnen verklaren?
Een eenvoudige verklaring is dat tijdens de slaap sommige hersencellen krimpen om de ruimte tussen cellen te vergroten. Als dit het geval zou zijn, zou de rivier van vloeistof die door hersenweefsel stroomt breder zijn, waardoor meer afval wordt meegevoerd. Een test bevestigde dat de interstitiële ruimte inderdaad veel groter was in de hersenen van slapende muizen.
Dit baanbrekende werk van Dr. Nedergaard roept veel vragen op. Zou de verstoorde slaap bij de ziekte van Alzheimer de opruiming van eiwitophoping beïnvloeden en bijdragen aan de ziekte? Zou verstoorde slaap ook de eiwitophoping bij ZvH beïnvloeden? We weten het nog niet, maar je kunt er zeker van zijn dat wetenschappers hard werken om dit uit te zoeken.
Slaap als redding?
Deze nieuwe resultaten kunnen nieuwe context geven aan oudere bevindingen in ZvH-onderzoek. Zoals HDBuzz eerder heeft gemeld, heeft werk van verschillende groepen ZvH-wetenschappers aangetoond dat ‘cilia’ niet correct werken in ZvH-hersenen.
Cilia zijn de microscopische cellulaire peddels die de stroom van CSF in de hersenen controleren door synchroon te bewegen, waarbij ze CSF door de hele hersenen duwen. Bij ZvH zijn de cilia van hersencellen slechte peddels en daardoor is de CSF-stroom verminderd.
Deze nieuwe studie van Nedergaard geeft ons extra perspectief op hoe disfunctionele cilia kunnen bijdragen aan ZvH. De vraag wordt: is er een verband tussen veranderde slaap bij ZvH-patiënten en de ophoping van schadelijke eiwitklonters in hun hersenen? Hebben deze problemen bovendien iets te maken met de veranderde functie van cilia in de hersenen van ZvH-patiënten?
Het is belangrijk om ons bewust te zijn van de beperkingen van wat we direct kunnen afleiden uit deze studies over slaap en ABeta. Ten eerste werden ze uitgevoerd op muizen en het is heel goed mogelijk dat muizenhersenen anders reageren dan menselijke hersenen tijdens de slaap. Ook was geen van Dr. Nedergaard’s studies gericht op ZvH, waarbij de ophoping van een specifiek eiwit binnen een cel plaatsvindt, niet buiten cellen. Dus hoeveel deze informatie van invloed is op wat we weten over ZvH moet nog blijken.
Met deze kanttekeningen in gedachten, is het absoluut de moeite waard om enthousiast te worden over de vele nieuwe wetenschappelijke vragen die dit werk oproept. Er zijn nieuwe stippellijnen gevormd – ze wachten alleen nog om ingevuld of uitgewist te worden.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
