Gezamenlijke HDBuzz-prijswinnaar: Gistonderzoek suggereert een nieuwe manier om cellen te beschermen tegen ‘oxidatieve schade’
Onderzoekers identificeren Gpx1, een eiwit dat mogelijk beschermend werkt bij de ziekte van Huntington. Een bestaand medicijn kan het antioxiderende effect ervan nabootsen.
Er treden veel soorten stress op in cellen met het ZvH-gen, en door te onderzoeken hoe eenvoudige organismen hiermee omgaan, kunnen wetenschappers nieuwe doelwitten voor ZvH-medicijnen definiëren. Een nieuwe studie onderzoekt gist om te bepalen welke eiwitten deze cellen kunnen beschermen tegen schade en dood, waarbij een beschermende antioxidant en een gerelateerd medicijn worden ontdekt.
Gemuteerd huntingtine: de machine vertragen
Onze genen leveren een blauwdruk voor het bouwen van eiwitten, de bouwmaterialen waaruit elk levend wezen bestaat. Elk eiwit heeft een unieke rol binnen de goed geoliede machine die een enkele functionerende cel is. Als één tandwiel stroef wordt, kan het langzaam maar zeker de hele operatie verstoren.
Het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt, geeft foutieve instructies voor de samenstelling van een eiwit genaamd huntingtine, wat resulteert in een extra lang, gebrekkig product. We hebben geen precies begrip van de normale rol van huntingtine, of waarom de gemuteerde vorm zo slecht werkt, maar de aanwezigheid ervan is uiteindelijk toxisch voor hersencellen. Net als bij de achteruitgang van een motor door roest of een losse schroef, kan het jaren duren voordat de schade zich openbaart: de meeste mensen met ZvH beginnen pas op middelbare leeftijd te lijden aan veranderingen in beweging, stemming en cognitie.
Wat houdt hersencellen gezond?
Het ontstaan van ZvH en andere neurologische aandoeningen op volwassen leeftijd komt deels doordat hersencellen veel manieren hebben om de schadelijke effecten van defecte eiwitten te bestrijden. In feite is een deel van onze moleculaire machinerie specifiek gemaakt om cellen te helpen omgaan met de slijtage van het draaiende houden van het lichaam, en om te beschermen tegen genetische fouten die ziekten veroorzaken.
Welke onderdelen bieden dus de meest effectieve bescherming tegen de toxische omgeving die door gemuteerd huntingtine wordt gecreëerd? Als onderzoekers kunnen identificeren welke eiwitten onze cellen helpen zichzelf te verdedigen tegen de dood, zullen we beter in staat zijn om effectieve medicijnen te ontwikkelen die de bescherming versterken.
Maar zelfs de eenvoudigste cellen bestaan uit duizenden eiwitten – het is een uitdaging om manieren te vinden om elk afzonderlijk te testen. Onlangs deed een team van genetici onder leiding van Dr. Flaviano Giorgini aan de Universiteit van Leicester precies dat, door ZvH te bestuderen in een zeer eenvoudig systeem: gist. Het eencellige organisme dat zorgt voor het brouwen van bier en het bakken van brood hielp hen om enkele eiwitten met beschermende rollen te ontdekken.
Gist gebruiken om te ontdekken hoe cellen ZvH bestrijden
“Als onderzoekers kunnen identificeren welke eiwitten onze cellen helpen zichzelf te verdedigen tegen de dood, zullen we beter in staat zijn om effectieve medicijnen te ontwikkelen die de bescherming versterken.”
Om de omstandigheden in een cel van een ZvH-patiënt na te bootsen, kunnen onderzoekers een klein fragment van het menselijke ZvH-gen in een gistcel inbrengen. Dit geeft de gist de blauwdruk om gemuteerd huntingtine-eiwit te maken. We kunnen de gistcellen natuurlijk niet vragen hoe ze zich voelen, maar we kunnen bestuderen hoe hun minuscule en complexe machinerie wordt beïnvloed door gemuteerd huntingtine. Het inbrengen van het menselijke ZvH-gen in gist is zeer toxisch; het zorgt ervoor dat ze stoppen met voortplanten en binnen een paar dagen sterven.
Om te onderzoeken welke van zijn machinerie de gist kon helpen voorkomen dat ze stierven, kweekte het team van Giorgini veel kleine poelen van ZvH-gist, en gaf elke poel een genetische blauwdruk om één enkel eiwit massaal te produceren. Ze deden dit duizenden keren, waarbij ze vrijwel elk eiwit testten dat gist kan maken. De meeste groepen gist stierven, maar sommige overleefden ondanks dat ze het ZvH-gen hadden, omdat ze werden beschermd door het ene extra eiwit dat ze in grote hoeveelheden hadden geproduceerd.
De onderzoekers vonden meer dan 300 “onderdrukker”-eiwitten die, wanneer ze in bulk werden geproduceerd, gist beschermden tegen de dood door het toxische gemuteerde huntingtine. Ze gebruikten genetische databases en software om de functie van elk beschermend gisteiwit op te zoeken, om te bepalen welke met elkaar interacteren, en welke vergelijkbaar zijn met die in ons eigen lichaam.
Een van de meest robuuste onderdrukker-eiwitten heet glutathionperoxidase 1, of Gpx1. Van de 300 eiwitten die de ZvH-gist hielpen overleven, was Gpx1 bijzonder opwindend omdat een bestaand medicijn genaamd Ebselen de antioxiderende effecten ervan kan nabootsen. Dus, hoewel het moeilijk zou zijn om extra kopieën van het Gpx1-eiwit aan menselijke ZvH-patiënten te leveren, is er hoop dat een medicijn als dit vergelijkbare bescherming zou kunnen bieden.
Wat is een antioxidant?
Antioxidanten zijn een manier waarop ons lichaam interne schade bestrijdt. In onze cellen fungeren compartimenten genaamd mitochondriën als kleine generatoren, die de voedingsstoffen die we consumeren en de zuurstof die we inademen omzetten in de chemische energie die de cel kan gebruiken. Een normaal bijproduct van dit proces zijn reactieve zuurstofsoorten (ROS), die gewijzigde zuurstof bevatten die chemische schade kan toebrengen aan veel delen van de cel.
Om de schade veroorzaakt door ROS te bestrijden, hebben cellen antioxidanten nodig, die voorkomen dat ze reageren met wat er omheen is. Je kunt antioxidanten zien als roestpreventieproducten voor de hersenen. Sommige zijn eiwitten die ons lichaam van nature produceert (zoals Gpx1), sommige komen uit ons voedsel (zoals vitamine C), maar ze werken allemaal om de machinerie in onze cellen vrij van schade te houden.
Er is sterk bewijs dat ROS verhoogd zijn in de hersencellen van patiënten met de ziekte van Huntington. Tot nu toe zijn antioxidantstrategieën grotendeels ineffectief gebleken voor de behandeling van ZvH. Ebselen, dat het Gpx1-eiwit nabootst, heeft echter enige belofte getoond in vroege klinische onderzoeken voor beroerte en bipolaire stoornis, ziekten waarbij ook sprake is van verhoogde productie van ROS. Ebselen werd begin jaren ’80 ontwikkeld en wordt al tientallen jaren in laboratoria gebruikt om antioxidanten te bestuderen.
Gist en verder: Gpx1 en Ebselen zijn beschermend
Gist met het ZvH-gen overleefde beter wanneer ze extra antioxidant Gpx1-eiwit maakten. Hoe zit het met iets dat een beetje dichter bij de mens staat dan een gistcel? Vliegen met het ZvH-gen hebben problemen met slapen en bewegen, en de lichtgevoelige zenuwcellen in hun ogen degenereren.
Toen Gpx1 genetisch werd ingebracht in de zieke vliegen, herstelden hun gedrag en hun zenuwcellen. Met Ebselen behandelde vliegen vertoonden ook verbeteringen. Het verhogen van de hoeveelheid Gpx1, of het toevoegen van Ebselen, beschermde ook rattencellen tegen toenames in ROS en andere schadelijke moleculen.
Dit zijn opwindende bevindingen, maar als andere antioxidanten ineffectief zijn geweest in diermodellen en klinische onderzoeken van ZvH, waarom zouden Gpx1 of Ebselen dan anders zijn? Een reden voor het falen van antioxidantbehandelingen is dat ze kunnen interfereren met andere manieren waarop hersencellen ZvH bestrijden. Cellen gebruiken bijvoorbeeld een afvoersysteem genaamd autofagie (letterlijk zelf-eten), om klonters van gemuteerd huntingtine-eiwit op te eten. Het team van Giorgini leverde bewijs dat Gpx1 en Ebselen niet interfereren met het proces van autofagie, zoals andere antioxidanten dat wel doen.
“Een van de belangrijke uitkomsten van deze studie met een zeer eenvoudig organisme is een lijst van meer dan 300 stukjes moleculaire machinerie die cellen kunnen helpen zich te verdedigen tegen de slechte blauwdruk die het ZvH-gen is”
Wat is het volgende?
Het feit dat Gpx1 en Ebselen hebben geleid tot matige verbeteringen in gist, rattencellen en vliegen betekent niet dat Ebselen klaar is voor klinische onderzoeken bij ZvH. Dit artikel laat niet zien of de verbinding directe verbeteringen heeft op echte hersencellen, wat een primaire zorg is bij het behandelen van een neurologische ziekte. Niettemin is het spannend dat een bestaand medicijn de beschermende acties van een antioxidant-eiwit nabootst. Toekomstige stappen zouden kunnen zijn om Gpx1 genetisch te verhogen in muizen die het ZvH-gen hebben, of ze te behandelen met Ebselen om meer van de effecten te onderzoeken.
Een van de belangrijke uitkomsten van deze studie met een zeer eenvoudig organisme is een lijst van meer dan 300 stukjes moleculaire machinerie die cellen kunnen helpen zich te verdedigen tegen de slechte blauwdruk die het ZvH-gen is. Giorgini en collega’s testten elk eiwit waarvan bekend is dat het in gist wordt geproduceerd, een enorme taak, en waren in staat om enkele te identificeren die beschermend kunnen zijn bij ZvH – in het bijzonder de antioxidant Gpx1.
Een andere richting voor dit onderzoek zou kunnen zijn om enkele van de andere eiwitten die de gist hielpen overleven nader te onderzoeken. Bovendien suggereert de analyse van de groep dat veel van deze eiwitten interacteren in een gemeenschappelijk netwerk om de machines van de cel zo lang mogelijk soepel te laten draaien, ondanks een defect onderdeel. Deze studie legt de basis voor veel spannende nieuwe wetenschap.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
