Gezamenlijke HDBuzz Prijswinnaar: Centen voor je neuronen — de slechte invloed van koper op de ziekte van Huntington
Er zit koper in je hersenen! Ontdek hoe koper en het Huntington-eiwit partners in crime zijn.
Koper, het metaal, kan een rol spelen bij het verergeren van de symptomen van de ziekte van Huntington. Bing Zhou en zijn team zochten naar verbanden tussen HD en de hoeveelheid koper in neuronen. Ze melden dat het verminderen van koper in neuronen of het voorkomen dat het zich bindt aan het HD-eiwit de symptomen verbetert.
Dit artikel was de gezamenlijke winnaar van de 2013 HDBuzz Prijs voor Jonge Wetenschappelijke Schrijvers. Gefeliciteerd aan Terry Jo Bichell van Vanderbilt University met haar succes.
Koper en HD
Het is moeilijk voor te stellen dat een metaal iets te maken zou hebben met de ziekte van Huntington, maar eigenlijk heeft elke cel in de hersenen metaal nodig om te functioneren. Kleine metaaldeeltjes, ionen genoemd, dragen elektrische ladingen, en elektriciteit is de valuta van neuronen. De hersenen hebben metalen nodig zoals een economie geld nodig heeft. En koper, net als andere metalen zoals ijzer en mangaan, wordt anders opgeslagen en gebruikt in hersenen met de ziekte van Huntington.
Ten eerste hoopt koper zich in abnormaal hoge hoeveelheden op in HD-hersenen, vooral in het striatum, het deel van de hersenen dat het eerst wordt aangetast bij HD. Koper verhoogt ook de
Koper is een essentiële voedingsstof, net als andere vitaminen en mineralen, en het komt voor in verschillende voedingsmiddelen, van oesters tot pompoenpitten. Het zou ongezond zijn om met koper in het menselijke dieet te rommelen, dus om koper bij HD te bestuderen, gebruikten de onderzoekers genetisch gemanipuleerde fruitvliegen.
Waarom vliegen?
Er zijn veel goede redenen om fruitvliegen te gebruiken voor onderzoek. Vliegen eten vliegenvoer, dus het is makkelijk om het recept te veranderen door ingrediënten zoals koper toe te voegen. Het is ook sneller om genen in een vlieg te veranderen dan in muizen. Het belangrijkste is dat fruitvliegen vergelijkbare symptomen krijgen als die van de ziekte van Huntington wanneer ze een mutatie in het HD-gen hebben. Net als mensen hebben vliegen met de HD-mutatie meer koperafzettingen in hun kop, en ontwikkelen ze ook aggregaten in hun hersenen.
Het team van Zhou gebruikte twee verschillende Huntington-ziekte modelvliegen om de menselijke en vlieg HD-genen te vergelijken. Bij een van hen was het HD-gen vervangen door een gemuteerd menselijk HD-gen. Bij de andere vlieg was de HD-mutatie direct in het vlieg-HD-gen ingebracht. Beide vliegen ontwikkelden symptomen van ‘vlieg-HD’, waaronder een kortere levensduur en bewegingsproblemen. Deze symptomen veranderden wanneer koper binnen of buiten hun neuronen werd gehouden.
Transporteiwitten
“Dus het was niet het koper of de HD-mutatie alleen die symptomen veroorzaakte – het waren beide die samenwerkten!”
Hoe komt koper neuronen in en uit? Neuronen hebben, net als alle cellen, eiwitten die als poortwachters fungeren, transporters genoemd. Transporters gedragen zich vaak als portiers bij een feest, die feestgangers met de juiste uitnodiging binnenlaten, terwijl ze de deur blokkeren voor alle anderen. Transporters kunnen ook ongewenste klanten eruit zetten. Om het effect van koper op HD te begrijpen, identificeerden de onderzoekers één transporter die koper neuronen in brengt en een andere die koper eruit gooit. Vervolgens gebruikten ze genetische hulpmiddelen als sleutels om alle koper in- en uitgangen één voor één te vergrendelen of te ontgrendelen.
Toen Zhou’s team het koper in neuronen verhoogde door de uitgangen te vergrendelen of meer ingangen te openen, werden HD-symptomen erger. Toen ze de ingangs-transporter verminderden, of de uitgangs-transporter verhoogden, werden de symptomen beter. Met andere woorden, het dichtspijkeren van de neuronen-ingangen voor koper zodat het er niet in kan komen, of het bouwen van extra uitgangen zodat het koper snel vertrekt, verbeterde de symptomen veroorzaakt door de HD-mutatie.
Hoe veroorzaakt koper problemen?
Koper uit de hersenen verwijderen klinkt als een goede manier om HD te behandelen, maar het is lastig, omdat cellen precies de juiste hoeveelheid koper nodig hebben om gezond te zijn. Toen de uitgangs-transporter werd verhoogd, hielp het de HD-vliegen met het menselijke gen wel langer te leven, maar het veroorzaakte ook meer abnormale bewegingen. Er bestaat geen gratis lunch.
Misschien heeft de slechte invloed van koper op gemuteerd HD iets te maken met aggregaten. Als je een hoop HD-eiwitfragmenten in een schaaltje doet en koper toevoegt, vormen ze meer van die vervelende klonten. Om de invloed van koper op aggregaten bij HD te onderzoeken, gebruikte het Zhou-team een andere vlieg met een groen fluorescerend eiwit vastgemaakt aan het HD-eiwit. Naarmate deze vliegen ouder worden, zijn er meer groen oplichtende vlekken zichtbaar onder een microscoop, wat betekent dat er meer aggregaten worden gevormd. Maar toen het koper uit de neuronen werd geleid (door ingangen te blokkeren of uitgangen te verhogen), vormden zich minder aggregaten! En toen koper gedwongen werd om binnen neuronen te blijven (door de uitgangen te blokkeren), namen aggregaten toe.
Partners in crime?
Het leek dus alsof het huntingtine-eiwit misschien de eigenlijke portier was, die aan de deurknoppen van de koper in- en uitgangen draaide. Nee dus. Niets met HD is ooit eenvoudig, en het bleek dat Zhou’s team geen bewijs kon vinden dat het HD-eiwit direct de kopertransporters controleerde. Ze werden nooit betrapt op hand in hand gaan, zogezegd. Aan de andere kant zou er een directe criminele relatie kunnen zijn tussen koper en het HD-eiwit. Eerder onderzoek toonde aan dat koper zich bindt aan twee plekken op het eerste deel van het HD-eiwit. Verdacht genoeg is dat hetzelfde deel van het eiwit dat wordt gemaakt door de HD-mutatie.
Misschien heeft het gemuteerde HD-eiwit een koper-handlanger nodig om zijn vuile werk te doen. Om dit idee te onderzoeken, creëerden de auteurs nog een andere vlieg, waarbij ze de twee koperbindingsplaatsen bij de HD-mutatie neutraliseerden. Het is alsof ze kopers twee zitplaatsen in een vliegtuig elimineerden. Zonder een plek om te zitten, kan koper niet meeliften op het HD-eiwit. En inderdaad, met de geblokkeerde koperbindingsplaatsen leefde de vlieg langer, zelfs met de HD-mutatie! Dus het punt is dat het niet het koper alleen was, noch de HD-mutatie alleen die symptomen veroorzaakte – het waren de HD-mutatie en het koper die samenwerkten!
Om dit idee tot het uiterste te drijven, blokkeerde het Zhou-team kopertransporters in de vlieg met de geneutraliseerde koperbindingsplaatsen. Deze keer, toen ze extra koper neuronen in of uit duwden, was er geen verandering in HD-symptomen en geen toename in aggregaten. Met andere woorden, koper moet zich direct aan het gemuteerde HD-eiwit hechten om symptomen te verergeren.
Wat betekent dit voor patiënten?
Laten we niet vergeten dat dit een studie van vliegen is, niet van mensen. Dit werk kan ons niet direct iets vertellen over de ziekte van Huntington bij mensen. Maar het kan ons wel aanwijzingen geven.
Voor het geval je je afvraagt of Zhou’s rapport betekent dat mensen met HD koper in hun dieet moeten vermijden, onthoud dan dat mensen koper nodig hebben om gezond te zijn, dus koper uit je dieet weglaten is niet de juiste aanpak.
Wat deze studie suggereert is dat koper een slechte invloed heeft op de HD-mutatie. Deze resultaten helpen te verklaren waarom PBT2 een goed medicijn zou kunnen zijn om te testen bij de ziekte van Huntington. Misschien kunnen andere medicijnen worden ontworpen om de koperingangen naar neuronen te blokkeren, of koper en gemuteerd HD gescheiden te houden.
Een sleutel tot HD zou wel eens van koper kunnen zijn!
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
