Kunnen spierproblemen helpen bij het verklaren van bewegingen bij de ziekte van Huntington?

Een juiste balans van elektrisch geladen deeltjes is nodig voor spiercellen om correct te reageren op prikkels. Een recent rapport van wetenschappers van de California State Polytechnic University concludeert echter dat deze balans verstoord is bij de ziekte van Huntington – waardoor ZvH-muizenspieren gemakkelijker samentrekken dan ze zouden moeten.

Een grote beweging

Elke verzorger kent de Onheilige Drie-eenheid van de ziekte van Huntington: chorea, cognitief verlies en gedragsstoornissen. Ondanks het feit dat de andere symptomen vaak eerst bij de patiënt optreden, worden de onwillekeurige bewegingen nog steeds gebruikt als belangrijkste diagnostische marker voor artsen. De bewegingen worden gezien als zeer ongecoördineerd: een spier begint onwillekeurig te bewegen, maar voltooit deze beweging niet, wat suggereert dat de spiervezels zelf niet goed met elkaar samenwerken.

Helaas is de oorsprong van de onwillekeurige bewegingen mogelijk mysterieuzer dan de andere symptomen. Hoewel elke cel in het lichaam het abnormale eiwit bevat dat de ziekte van Huntington veroorzaakt, lijken hersencellen bij voorkeur af te sterven tijdens het ziekteverloop. In de hersenen sterven zelfs bepaalde groepen cellen eerst, voordat het celverlies zich uitbreidt door de hele hersenen. Omdat hersencellen afsterven bij ZvH, wordt het geclassificeerd als een ‘neurodegeneratieve’ aandoening.

Ionen, ionen, overal

Tot voor kort werd aangenomen dat alle symptomen van de ziekte van Huntington terug te voeren waren op problemen in de hersenen. Een team onder leiding van Dr. Andrew Voss van de California State Polytechnic University trok deze aanname in twijfel en besloot de eigenschappen van de spiervezels zelf te onderzoeken.

Wanneer een signaal voor spiercontractie (beweging) uit de hersenen komt, moet dit correct worden doorgegeven door een zenuw aan een spiervezel, die dit bevel daadwerkelijk uitvoert. Het team van Dr. Voss richtte zich op de ontvangst van dit signaal aan het einde van de ’telegraaflijn’, niet op de oorsprong van het signaal in de hersenen.

Bepaalde cellen in het lichaam, zoals hersencellen en spiercellen, zijn ‘elektrisch actief’. Dit betekent dat ze hun elektrische lading veranderen om signalen naar elkaar te sturen. Maar in tegenstelling tot traditionele elektronische apparaten hebben spieren en zenuwen geen koperen draden waarlangs ze elektrische ladingen kunnen verzenden. Hoe doen ze het dan?

Ze doen dit door kleine deeltjes materie, atomen, met een elektrische lading de cel in en uit te bewegen. (Elk atoom met een elektrische lading wordt een ion genoemd.) De atomen van sommige elementen, zoals natrium en chloride, hebben de neiging om gemakkelijk geladen te raken. Gewoon keukenzout bestaat zelfs uit niets anders dan positief geladen natriumionen die aan negatief geladen chloride-ionen plakken!

Voordat een bericht uit de hersenen een spiervezel bereikt, bevinden de cellen die die vezel vormen zich in een voorbereidende toestand, klaar om dat signaal te ontvangen. Positief geladen natrium hoopt zich op buiten de cel maar kan niet naar binnen, en positief geladen kaliumionen hopen zich op binnen de cel maar kunnen er niet uit.

Wanneer het signaal om samen te trekken aankomt, opent het kleine gaatjes in de cel die alleen positief geladen natrium doorlaten, dat vervolgens de cel in stroomt. Om deze verandering in de lading in de cel te compenseren, verlaten positief geladen kaliumionen de cel via hun eigen specifieke kanalen.

Deze ingewikkelde reeks gebeurtenissen die elke spiercontractie start wordt een actiepotentiaal genoemd. Uiteindelijk wordt de oorspronkelijke elektrische balans hersteld (negatief geladen chloride-ionen helpen bij dit proces) en is de cel klaar om een nieuw signaal te ontvangen. Gezien wat er allemaal komt kijken bij normale spiercontractie, onderzochten de auteurs van deze recente studie of dit mechanisme normaal functioneert bij ZvH.

Hiervoor gebruikten ze een muismodel van de ziekte van Huntington dat een stuk (het belangrijkste) van het menselijke ZvH-gen bevat met de mutatie die ZvH bij mensen veroorzaakt. Dit model werd gekozen omdat het zeer goed gekarakteriseerd is (het bestaat al bijna twintig jaar!) en vanwege zijn bewegings- en cognitieve afwijkingen. Het onderzoeksteam voerde al hun experimenten uit met spiervezels die uit de muizen waren gehaald en vervolgens werden blootgesteld aan verschillende elektrische prikkels (schokken). Het spreekt voor zich dat menselijke vrijwilligers hiervoor moeilijk te vinden zijn.

De schokkende resultaten

De verkregen metingen kwamen allemaal van spiervezels die waren aangesloten op een paar kleine elektroden en waar verschillende elektrische stromen doorheen werden gestuurd. Eerst werd een signaal om samen te trekken uit de hersenen gesimuleerd met een reeks elektrische pulsen.

Spiervezels van muizen met de ziekte van Huntington en ‘wildtype’ muizen (muizen zonder het gemuteerde menselijke ZvH-gen, die als ‘normale’ controle kunnen worden beschouwd) reageerden correct op de puls. De spiervezels van de ZvH-muizen hadden echter veel meer tijd nodig om hun elektrische lading weer normaal te krijgen na de puls. Dit is het deel van de actiepotentiaal waarbij kaliumionen de cellen verlaten.

Bovendien was de sterkte van de stimuluspuls die nodig was om een actiepotentiaal op te wekken veel lager in ZvH-vezels, wat suggereert dat ze gemakkelijker worden aangezet tot samentrekking. Niet alleen dat, maar in verschillende ZvH-vezels trok de vezel toch samen na een puls die eigenlijk niet sterk genoeg had moeten zijn om een actiepotentiaal te genereren.

Spiervezels van muizen met de ziekte van Huntington zijn duidelijk veel gevoeliger voor deze prikkels (“hyperexcitabel”), en de auteurs speculeerden dat deze hyperexcitabiliteit logisch zou zijn als er een vermindering was in de stroom van kalium- en/of chloride-ionen in deze cellen.

Een andere reeks pulsen vertelde hen dat kanalen in vezels van ZvH-muizen zowel minder elektrische lading door de tijd heen doorlaten als dat het moeilijker was voor stroom om erdoor te gaan, dan kanalen van normale vezels. De auteurs concluderen dat beide bovengenoemde afnames verklaard zouden kunnen worden door simpelweg minder functionele chloride- en kaliumkanalen, dus onderzochten ze de processen die leiden tot de fysieke productie van deze kanalen.

De informatie die de structuur van een eiwit (zoals een ionkanaal) specificeert, zit aanvankelijk in het DNA van een organisme, maar het bericht gaat door een tijdelijke tussenstap van RNA voordat het het betreffende eiwit specificeert.

Toen de wetenschappers naar de spiervezels van ZvH-muizen keken, vonden ze minder RNA dat het chloride-ionkanaal specificeert in ZvH-spiervezels dan in WT-vezels, en ook minder RNA dat het kalium-ionkanaal specificeert.

Ze hadden dus gelijk – de elektrische problemen die ze waarnamen in ZvH-spiervezels waren geassocieerd met het feit dat de spiercellen te weinig kopieën maken van specifieke kanalen die spieren helpen werken.

Wat betekent dit voor ZvH?

Als je voorbij alle ingewikkelde elektrofysiologie en moleculaire genetica kijkt, wat betekent dit artikel dan echt voor de Huntington-gemeenschap? Ten eerste maakt het een zeer interessante observatie: er is niet alleen een defect in de hersenen maar ook in de spiervezels dat de onwillekeurige bewegingen van ZvH zou kunnen helpen verklaren.

Deze interessante mogelijkheid moet worden afgewogen tegen enkele belangrijke overwegingen. Ten eerste werd de studie volledig uitgevoerd in een muismodel van de ziekte. Hoewel het een goed gevestigd model is, is er geen garantie dat dezelfde dingen zullen worden gezien bij de menselijke ziekte, wat uiteindelijk het enige is wat ertoe doet.

Belangrijker nog, we zijn nog ver verwijderd van de mogelijkheid om hier iets van toe te passen om ZvH te behandelen. Zelfs als deze problemen worden gezien bij de menselijke ziekte, zou er nog steeds een manier moeten zijn om dit probleem op te lossen.

Ten slotte, zelfs als deze waarnemingen worden bevestigd bij mensen en er een effectieve therapie kan worden ontwikkeld (spiervezels zijn makkelijker te bereiken dan de hersenen), zouden ze alleen effectief zijn tegen de motorische symptomen van de ziekte. Dit zou geen effect hebben op andere symptomen van de ziekte, zoals persoonlijkheids- en cognitieve stoornissen. Natuurlijk weet elke familie van verzorgers dat zelfs iets dat zou kunnen helpen met dit probleem (zelfs geïsoleerd) extreem nuttig zou zijn en de ongelukkige patiënt zou minder fysiek beperkt zijn en makkelijker te verzorgen.

De conclusie is dat momenteel alle medicijnen die de motorische symptomen van ZvH behandelen zich richten op de hersenen. Dit artikel laat zien dat de spieren zelf potentiële doelwitten zijn, wat interessante nieuwe onderzoeksmogelijkheden opent. Bewegingsmedicijnen die de hersenen beïnvloeden hebben notoir veel bijwerkingen; ZvH-therapie langs de lijnen die dit artikel suggereert zou mogelijk een meer gerichte behandeling kunnen opleveren.

Meer informatie

• Link naar het originele artikel in de Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• In de war? Hier is een link naar een hele coole animatie die uitlegt hoe deze actiepotentialen werken.
• Link naar het Voss-laboratorium, waar dit onderzoek is uitgevoerd