Veroorzaakt een ‘roestige scharnier’ de ziekte van Huntington?
Canadese wetenschappers hebben ontdekt dat het gemuteerde huntingtine-eiwit minder flexibel is dan normaal.
Het uitzoeken hoe het gemuteerde huntingtine-eiwit schade veroorzaakt, is het centrale probleem in het onderzoek naar de ziekte van Huntington. Nu heeft een team van Canadese onderzoekers onder leiding van Dr. Ray Truant aangetoond dat het eiwit een belangrijke ‘scharnier’-functie heeft, die minder goed werkt in cellen met de HD-mutatie. Spannend nieuws, maar in tegenstelling tot wat je misschien hebt gelezen, betekent dit niet dat we geen muizen meer hoeven te bestuderen!
Huntingtine
Afbeelding: Caron et al, PNAS 2013
Een groot voordeel voor onderzoekers die de ziekte van Huntington bestuderen, is dat we, in tegenstelling tot bij veel andere hersenziekten, precies weten wat de oorzaak is. Een mutatie in een enkel gen vertelt cellen om een schadelijk eiwit te maken:
In de 20 jaar sinds de ontdekking ervan, hebben we veel ontdekt over wat het huntingtine-eiwit normaal gesproken doet en wat er misgaat wanneer zijn giftige tweeling, gemuteerd huntingtine, wordt gemaakt.
Het bestuderen van huntingtine is cruciaal voor onze inspanningen om behandelingen voor HD te ontwikkelen, omdat het uitzoeken hoe en waarom gemuteerd huntingtine schade veroorzaakt een belangrijke stap is naar het voorkomen van die schade.
Te veel glutamines
Eiwitten zijn gemaakt van lange ketens bouwstenen, genaamd aminozuren. Deze zijn verbonden als een kralenketting, en de exacte volgorde van aminozuren bepaalt de vorm en het gedrag van het eiwit.
Een kleine verandering in de volgorde van aminozuren kan een grote verandering in de vorm van een eiwit veroorzaken, en dat kan dramatisch veranderen hoe het zijn werk doet in cellen, of het zelfs giftig maken.
Gemuteerd huntingtine verschilt op slechts één manier van het ‘normale’ eiwit: aan het begin van de keten heeft het huntingtine-eiwit een reeks waar één bouwsteen, glutamine, meerdere keren wordt herhaald. Het gebruikelijke aantal glutamines ligt tussen de tien en twintig.
De ziekte van Huntington treedt op wanneer er te veel glutamines zijn.
Wat is het magische getal?
Hoeveel glutamines zijn er dus nodig voordat het huntingtine-eiwit schade begint te veroorzaken? Vreemd genoeg is het antwoord zevenendertig. Daaronder veroorzaakt het eiwit huntingtine voor zover we weten geen ziekte van Huntington. Daarboven is HD onvermijdelijk, zolang een persoon lang genoeg leeft.
Waarom in hemelsnaam zouden de dingen veranderen bij 37 glutamines? We weten het niet! Maar het ontrafelen van dit mysterie is een topprioriteit voor HD-onderzoekers.
Nog vreemder is dat, terwijl de meeste mensen met de ziekte van Huntington tussen de 40 en 60 glutamines hebben, dat aantal extra glutamines geen ziekte veroorzaakt bij andere dieren, zoals muizen. Diermodellen van HD moeten wel meer dan honderd glutamines in hun huntingtine-eiwit hebben voordat we symptomen beginnen te zien.
Dit is nog een mysterie, en een dat suggereert dat huntingtine subtiele maar zeer belangrijke chemische problemen veroorzaakt bij mensen, die onze diermodellen niet kunnen detecteren.
Hoe zit het met CAG?
“Menselijke cellen zouden kunnen worden gebruikt om medicijnen te identificeren die het scharnier helpen werken, maar ze zullen nog steeds in dieren moeten worden getest, inclusief muizen”
Waar komen deze extra glutamines vandaan, vraag je je misschien af. Het antwoord ligt in het HD-gen, dat een recept of set instructies is voor het maken van het huntingtine-eiwit. Net zoals het eiwit veel glutamines heeft aan het begin, heeft het gen een stuk waar de chemische ‘letters’ C-A-G worden herhaald. Het aantal ‘CAG’-herhalingen in het gen komt overeen met het aantal glutamine-bouwstenen in het eiwit. En als er te veel CAG’s in het gen zijn, zullen er te veel glutamines in het huntingtine-eiwit zijn.
Wat is er nieuw?
Professor Ray Truant, zijn student Nick Caron en Truant’s team aan de McMaster University in Canada hebben zojuist een artikel gepubliceerd in het tijdschrift PNAS, waarin ze hun werk beschrijven om te bestuderen hoe het aantal glutamines het huntingtine-eiwit beïnvloedt. Voor het eerst hebben ze een potentieel belangrijke verandering gevonden die plaatsvindt rond het kritieke aantal van 37 glutamines.
De stukken eiwit aan weerszijden van al die glutamines zijn delen die de ‘upstream’ en ‘downstream’ regio’s worden genoemd. Eerder onderzoek heeft gesuggereerd dat elk van deze een rol speelt bij het geven van de schadelijke eigenschappen aan het gemuteerde eiwit.
Wat Truant’s team deed, was zich afvragen of de upstream en downstream regio’s eigenlijk zouden kunnen samenwerken, waarbij het glutamine-deel ertussen als een scharnier fungeert. Ze vroegen zich ook af of dit ‘scharnier’ mogelijk niet goed zou werken in het gemuteerde eiwit.
Tijd voor een Lord of the Rings-analogie
Om dit te onderzoeken, hadden ze een manier nodig om uit te vinden of de upstream en downstream regio’s dicht genoeg bij elkaar kwamen om samen te werken. Ze gebruikten een slim soort ‘nabijheidssensor’ genaamd FLIM-FRET.
Herinner je je Frodo’s zwaard ‘Sting’ in de Lord of the Rings-films, en hoe het blauw oplicht als er orks in de buurt zijn? FLIM-FRET is een beetje zoals dat.
De onderzoekers bevestigden speciale lichtgevoelige aanhangsels aan het huntingtine-eiwit, één op de upstream regio en één op de downstream regio’s. Deze doen niets tenzij het eiwit zich vouwt, waardoor de twee regio’s bij elkaar komen. Wanneer dat gebeurt, wordt licht doorgegeven van de ene tag naar de andere, schijnt het uit (zoals Frodo’s zwaard) en kan het worden gemeten.
Het roestige scharnier van HD
Truant’s Sting-achtige nabijheidssensor bewees dat de upstream en downstream regio’s inderdaad teruggevouwen eindigen in cellen, waarbij het glutamine-stuk als een scharnier fungeert. Bovendien gloeide het minder helder wanneer er 37 of meer glutamines in het huntingtine zaten, wat suggereert dat problemen met het scharnier rond dit aantal beginnen. Truant noemt dit de ‘roestige scharnier hypothese’ en suggereert dat dit een manier is waarop het gemuteerde eiwit schade zou kunnen veroorzaken.
Truant’s team bevestigde deze bevindingen met eiwitten van verschillende lengtes en toonde uiteindelijk dezelfde abnormaliteit aan in huidcellen die direct waren afgenomen van een patiënt met de ziekte van Huntington.
Het in verband brengen
Hoe past dit idee van een ‘roestig scharnier’ bij andere dingen die we al weten over gemuteerd huntingtine?
Nou, we weten dat een ander eiwit genaamd PACSIN aan de downstream regio van huntingtine kan plakken. Hier toonde Truant’s team aan dat het ook aan de upstream regio kan plakken, wat suggereert dat het de twee regio’s bij elkaar zou kunnen houden over het glutamine-scharnier heen – als een deursluitingsmechanisme.
Toen PACSIN kunstmatig werd verwijderd, gloeide de nabijheidssensor minder, wat suggereert dat de upstream en downstream regio’s uit elkaar waren gesprongen. Het veranderen van het gedrag van PACSIN zou het scharnierprobleem kunnen overwinnen – een mogelijke nieuwe benadering om na te denken over de behandeling van de ziekte van Huntington.
De andere link met ons bestaande begrip komt van kleine chemische veranderingen die cellen aanbrengen op eiwitten. Deze chemische ’tags’ kunnen veranderen hoe eiwitten zich gedragen en waar ze terechtkomen. Truant’s team had eerder aangetoond dat ‘fosfo’-tags belangrijk zijn voor het bepalen waar het huntingtine-eiwit naartoe gaat en hoe schadelijk het is.
In hun laatste werk toonden ze aan dat deze fosfo-tags ook een effect kunnen hebben op de activiteit van het glutamine-scharnier. Dit biedt verdere ondersteuning voor het idee dat medicijnen om fosfo-tagging te controleren sommige schadelijke effecten van het gemuteerde eiwit zouden kunnen voorkomen.
Wat dit onderzoek laat zien
Truant’s team heeft echt mooi werk geleverd door een nabijheidssensor uit te vinden (of er een te lenen van Frodo Baggins) en deze te gebruiken om aan te tonen dat het cruciale glutamine-gebied van huntingtine – het deel dat te lang is bij HD – functioneert als een scharnier, waardoor de upstream en downstream regio’s kunnen samenwerken.
Ondertussen overspant een ander eiwit, PACSIN, het scharnier en trekt ze samen. En ze hebben de scharnierfunctie gekoppeld aan de fosfo-tagging van huntingtine. Bovendien lijkt deze scharniereigenschap verkeerd te gaan met ongeveer hetzelfde aantal glutamines dat ziekte veroorzaakt bij menselijke patiënten.
Dit is niet alleen nieuwe informatie over het huntingtine-eiwit en hoe het schade veroorzaakt. Het geeft ons ook nieuwe ideeën voor mogelijke behandelingen – door het gedrag van PACSIN1 of de machinerie die fosfo-tagging controleert te veranderen.
Wat het niet laat zien
Dit zou geen HDBuzz-artikel zijn zonder een waarschuwing. In dit geval vinden we het belangrijk om enkele dingen te benadrukken die het onderzoek niet vertelt – in tegenstelling tot wat je misschien online hebt gelezen.
CBC news meldde dat het werk “de noodzaak voor muisproeven omzeilt”, omdat Truant’s bevindingen konden worden gezien in menselijke cellen. Helaas is dat niet waar. Menselijke cellen zouden kunnen worden gebruikt om snel medicijnen te identificeren die het ‘scharnier’ beter laten werken, maar die medicijnen zullen nog steeds in dieren moeten worden getest, inclusief muizen. Om HD te verslaan, hebben we alle hulp nodig die we kunnen krijgen. Geen enkel diermodel is perfect voor het ontwikkelen van medicijnen – maar menselijke cellen die in een schaaltje groeien, of zelfs menselijke patiënten alleen, zijn dat ook niet. Verschillende modelsystemen dragen elk nuttige informatie bij om ons te helpen vooruitgang te boeken.
Dit onderzoek geeft ons ook geen volledig inzicht in hoe het scharnier-probleem ervoor zorgt dat het huntingtine-eiwit schadelijk wordt. In onderzoek vinden we vaak achter elke deur weer een nieuwe deur, die meer werk vereist om te openen. Het team van Truant en anderen zullen nu werken aan het begrijpen van het grotere plaatje van hoe het scharnier-probleem van huntingtine de werking van de cel en de hersenen beïnvloedt. En om deze bevindingen om te zetten in behandelingen die door patiënten kunnen worden gebruikt, is nog meer werk nodig. Dus we gaan door!
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
