Hoe lang is te lang? De ‘grijze zone’ van de ziekte van Huntington heroverwegen
Veroorzaakt een ‘intermediair’ CAG-herhalingsaantal in het Huntington-gen hersenveranderingen?
De genetische test voor de ziekte van Huntington houdt in dat het aantal CAG’s aan het begin van het HD-gen wordt geteld. Sommige resultaten bevinden zich in een ‘grijze zone’ – groter dan normaal maar kleiner dan het bereik dat HD veroorzaakt. Nu heeft de PHAROS-studie, door mensen met CAG-aantallen in het intermediaire bereik nauwkeurig te bestuderen, enkele subtiele verschillen in stemming en gedrag gevonden. Deze resultaten betekenen niet dat intermediaire CAG-aantallen HD veroorzaken, maar ze suggereren wel dat ze mogelijk enige effecten op de hersenen hebben, die meer gedetailleerd bestudeerd moeten worden.
CAG-herhalingen en de grijze zone
Onze genen bestaan uit DNA, dat op zijn beurt is opgebouwd uit vier chemische bouwstenen die worden aangeduid als A, C, G en T. Deze staan voor adenine, cytosine, guanine en thymine. Deze chemicaliën vormen de ‘letters’ van onze genetische code, die worden gebruikt als instructies voor het maken van eiwitten – de moleculaire machines die al het belangrijke werk in onze cellen doen.
Het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt wordt het huntingtin-gen genoemd. Het heeft een interessant stuk vlak bij het begin, gemaakt van de letters C-A-G die verschillende keren worden herhaald. De ziekte van Huntington overkomt mensen die te veel van deze CAG-herhalingen in het gen hebben.
De meeste huntingtin-genen hebben tussen de 10 en 26 CAG-herhalingen en dit bereik veroorzaakt nooit de ziekte van Huntington. Maar mensen met 40 of meer herhalingen in het huntingtin-gen zullen op een bepaald moment in hun leven de ziekte van Huntington ontwikkelen.
In het midden – soms de grijze zone genoemd – worden de zaken wat gecompliceerder. Mensen met 36-39 CAG-herhalingen kunnen de ziekte van Huntington krijgen of niet – het is onmogelijk om het zeker te weten. Als ze het wel krijgen, beginnen hun symptomen meestal later in het leven. 36-39 wordt het ‘verminderde penetrantie’ bereik genoemd.
Het intermediaire bereik van CAG-herhalingen
Dat laat een gat tussen 27 en 35 CAG-herhalingen over om mee om te gaan. Dit wordt het ‘intermediaire’ bereik genoemd, en daar gaat dit artikel over. Ongeveer 1% van de mensen in de algemene bevolking heeft een huntingtin-gen in dit intermediaire bereik.
Volgens ons huidige begrip veroorzaakt een CAG-herhalingslengte in het intermediaire bereik geen ziekte van Huntington of enige van de symptomen ervan.
Wacht even! Als het intermediaire bereik geen HD veroorzaakt, hoe verschilt het dan van het normale bereik? Het verschil ligt in wat er kan gebeuren wanneer intermediaire-lengte genen worden doorgegeven van ouder naar kind. Wanneer dit gebeurt, is er een verhoogd risico dat een intermediair gen zal uitbreiden om een hoger CAG-aantal te hebben dat HD kan veroorzaken. Het exacte risico dat dit gebeurt is echter zeer laag, en in de meeste gevallen hebben mensen met ‘intermediaire bereik’ genen geen kinderen met ziekteveroorzakende genen.
Maar zelfs als dat gebeurt, zal de persoon met het intermediaire CAG-aantal zelf nooit HD krijgen.
Laten we samenvatten
Dus… 26 of minder CAG-herhalingen is normaal, terwijl 40 of meer HD veroorzaakt. 36-39 CAG-herhalingen kunnen later in het leven HD veroorzaken. En het intermediaire bereik, tussen 27 en 35, veroorzaakt geen HD maar brengt wel een klein risico met zich mee om een groter, mogelijk schadelijk huntingtin-gen door te geven aan de kinderen.
Dat is tenminste ons huidige begrip van de situatie.
Een enigszins extreme manier om het te stellen zou zijn om te verklaren: “mensen met intermediaire CAG-herhalingslengtes hebben geen hersenverschillen met mensen met normale-lengte genen”.
“Vertegenwoordigen deze subtiele veranderingen een zeer vroeg stadium van de ziekte van Huntington? Dat is een zeer gedurfde bewering, en niet een die op dit moment op de een of andere manier bewezen kan worden.”
Maar onderzoekers zijn een nieuwsgierige groep, en vroegen zich natuurlijk af of die eenvoudige bewering echt waar is. Immers, als veel van iets slecht is, is het dan niet mogelijk dat een gemiddelde hoeveelheid een beetje slecht is?
De PHAROS-studie
De PHAROS-studie staat voor Prospective Huntington’s at Risk Observational Study. Het betreft 43 medische centra in Amerika en omvat 1001 mensen.
Degenen die deelnemen aan de studie hebben een ouder, broer of zus met de ziekte van Huntington, maar hadden zelf geen HD-genetische test gehad tot ze deelnamen aan de studie. PHAROS testte al zijn deelnemers, maar de testresultaten werden niet aan hen of het studiepersoneel onthuld – de resultaten werden geheim gehouden en alleen gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Natuurlijk hadden de deelnemers toestemming gegeven voor deze ‘geblindeerde’ testen.
Elke PHAROS-deelnemer werd elke 9 maanden gedurende 4 jaar onderzocht door een neuroloog. Deze beoordeling omvatte een aantal tests van beweging, denken en gedrag, die allemaal kunnen worden beïnvloed bij de ziekte van Huntington.
De meeste mensen in PHAROS hadden CAG-herhalingsaantallen die duidelijk normaal waren (26 of minder) of uitgebreid (36 of meer). Maar vijftig van de deelnemers hadden CAG-aantallen in het intermediaire bereik.
In een artikel dat net is gepubliceerd in het tijdschrift Neurology, hebben de PHAROS-onderzoekers gerapporteerd wat ze vonden bij deze vijftig mensen met intermediair gen.
Zoals verwacht leek de ‘intermediaire’ groep op degenen met ‘normale’ CAG-herhalingsaantallen in metingen van beweging, denken en dagelijks functioneren. Dat klopt met het huidige denken dat intermediaire CAG-herhalingen geen HD-symptomen veroorzaken.
Subtiele verschillen?
Echter, bij één set tests vond het PHAROS-team enkele onverwachte verschillen. Dit waren ‘gedragsmatige’ metingen die vragen stellen over dingen zoals stemming, motivatie, prikkelbaarheid, agressie en zelfmoordgedachten. Dit zijn gebieden van hersenfunctioneren die vaak verstoord zijn bij de ziekte van Huntington.
De gedragsmetingen in PHAROS onthulden dat mensen met een intermediair aantal CAG-herhalingen lagere niveaus van motivatie hadden, en meer zelfmoordgedachten rapporteerden dan degenen met een normaal aantal CAG-herhalingen. Andere aspecten van gedrag waren niet significant veranderd, en gedurende een periode van 4 jaar was er geen verslechtering van deze symptomen.
Deze verschillen werden gevonden door iedereen met een intermediaire CAG-lengte te vergelijken met iedereen met normale CAG-aantallen. Binnen beide groepen was er veel variatie.
In het Neurology-artikel suggereren de PHAROS-onderzoekers dat deze subtiel veranderde gedragsveranderingen zouden kunnen betekenen dat de hersenen van mensen met intermediaire CAG-aantallen enkele kenmerken gemeen hebben met de hersenen van mensen met een volledig uitgebreid huntingtin-gen. Ze opperen de mogelijkheid dat de gedragsverschillen zelfs zeer vroege symptomen van HD zouden kunnen vertegenwoordigen.
Wat betekent dit?
De bevinding dat lage motivatie en verhoogde zelfmoordgedachten vaker voorkomen bij mensen met een intermediair CAG-aantal – zelfs wanneer die mensen hun testresultaten niet kennen – is zeker interessant, omdat het suggereert dat het iets-langer-dan-normale gen subtiele veranderingen in het functioneren van de hersenen zou kunnen veroorzaken. En als een van die veranderingen verhoogde zelfmoordgedachten is, dan hebben mensen met intermediaire genen mogelijk meer ondersteuning nodig dan mensen wier HD-testresultaat definitief negatief is.
Maar vertegenwoordigen deze subtiele veranderingen een zeer vroeg stadium van de ziekte van Huntington? Dat is een zeer gedurfde bewering, en niet een die op dit moment op de een of andere manier bewezen kan worden.
Als intermediaire CAG-herhalingen HD zouden kunnen veroorzaken, zouden we verwachten dat mensen met CAG-aantallen aan de hogere kant van het intermediaire bereik meer gedragsproblemen zouden vertonen, maar dit werd niet gevonden in de PHAROS-studie.
Andere mogelijke verklaringen
Iets anders om in gedachten te houden is dat soms interessante resultaten zoals deze bij toeval kunnen optreden. Als je een munt tien keer opgooit, krijg je misschien vijf of zes keer achter elkaar kop, maar dat betekent niet dat de munt abnormaal is. Het is hetzelfde met wetenschap – hoe meer dingen je meet, hoe groter de kans dat je iets vindt dat abnormaal lijkt.
In de PHAROS-studie keken de onderzoekers naar elf verschillende aspecten van gedrag, evenals vele tests van beweging, denken en functioneren, maar vonden alleen ‘statistisch significante’ verschillen in twee gedragsmetingen bij mensen met intermediaire CAG-aantallen. Het is mogelijk dat die twee verschillen door willekeurig toeval ontstonden. Het is zeker moeilijk uit te leggen hoe mensen met een intermediair gen een toename in zelfmoordgedachten zouden kunnen hebben maar geen significant lagere stemmingsscores hadden dan mensen met normale-lengte genen.
Het laatste om onszelf hier aan te herinneren is dat dit rapport gaat over een klein aantal mensen met intermediaire CAG-lengtes, binnen een grote groep overall. Dat maakt het mogelijk dat een of twee mensen met ernstige problemen de resultaten voor de hele groep zouden kunnen scheeftrekken, zelfs als hun problemen niet gerelateerd waren aan het hebben van een intermediaire CAG-herhaling.
Kan dit onderzoek praktisch helpen?
Momenteel wordt mensen bij wie een intermediaire CAG wordt gevonden geadviseerd dat ze geen risico lopen op het ontwikkelen van de ziekte van Huntington en krijgen ze meestal geen doorlopende medische zorg. Dat is nog steeds ons begrip, maar nieuwe resultaten roepen de mogelijkheid op dat ze gevoelig zouden kunnen zijn voor deze subtiele gedragsproblemen.
Gezien hun bevindingen suggereren de onderzoekers die betrokken zijn bij deze studie dat mensen met een intermediair aantal CAG-herhalingen nauwere monitoring zouden moeten krijgen, en behandeling als deze symptomen zich ontwikkelen. Dat lijkt verstandig advies. Ondertussen zal voortgaand onderzoek naar het volledige spectrum van CAG-lengtes ons helpen uitzoeken of de problemen die hier naar voren zijn gebracht echt veroorzaakt worden door intermediair CAG-herhalingsaantal.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
