Kunnen verdrietige muizen helpen bij de behandeling van de ziekte van Huntington?
Wat kunnen we leren over depressiesymptomen bij de ziekte van Huntington door muizen te bestuderen – hoe weet je eigenlijk of een muis verdrietig is?
Veel patiënten met de ziekte van Huntington lijden aan depressie. Nieuw muisonderzoek van de groep van Asa Petersen in Lund, Zweden, suggereert dat een deel van de hersenen genaamd de “hypothalamus” een rol zou kunnen spelen bij dit symptoom van de ziekte van Huntington.
Depressie bij de ziekte van Huntington
Het hebben van de ziekte van Huntington is een extreem moeilijke situatie, dus het zal je misschien niet verbazen dat depressie vaak voorkomt bij patiënten met de ziekte van Huntington. Hoewel het moeilijk is om zeker te weten, lijkt het erop dat deze depressie niet alleen wordt veroorzaakt door de omstandigheden in het leven van een patiënt met de ziekte van Huntington, maar mogelijk deel uitmaakt van de hersenproblemen die optreden bij de ziekte.
Depressie komt vaker voor bij mensen die de mutatie voor de ziekte van Huntington dragen, zelfs voordat ze symptomen van de ziekte ontwikkelen. Dit suggereert voor wetenschappers dat depressie zeer vroege veranderingen in de hersenen van mensen met de Huntington-mutatie zou kunnen weerspiegelen, en daarom zijn ze erg geïnteresseerd om te begrijpen wat het veroorzaakt.
Wetenschappers geloven dat zelfs muizen die genetisch gemanipuleerd zijn om een gemuteerd menselijk Huntington-gen te hebben, depressief zijn!
Hoe vraag je aan muizen of ze verdrietig zijn?
Wetenschappers hebben het vaak over dierlijke ‘modellen’ van de ziekte van Huntington. Dit kan behoorlijk verwarrend zijn – in welke zin kan een muis of een vlieg of een worm een model zijn voor een ziekte die alleen bij mensen voorkomt?
In één belangrijk opzicht kunnen ze dat niet. Voor zover we weten krijgen geen andere dieren dan mensen de ziekte van Huntington van nature. Dus als wetenschappers de ziekte van Huntington bij dieren willen bestuderen, moeten ze aan hun DNA sleutelen.
De meest voorkomende manier om dit te doen is door een deel of het geheel van een kopie van het menselijke Huntington-gen in het lab vast te leggen, zodat het kan worden gerepliceerd en gemodificeerd. In het lab kan DNA naar believen worden bewerkt, waarbij specifieke sequenties worden veranderd of nieuwe worden toegevoegd.
Met behulp van deze laboratoriumtrucs kunnen wetenschappers een normaal Huntington-gen nemen en het eruit laten zien als de versie die de ziekte van Huntington veroorzaakt – met een herhalende reeks van de sequentie ‘C-A-G’ bij één uiteinde.
Vervolgens kunnen wetenschappers, met behulp van meer laboratoriumtrucs, hun zelfgemaakte versie van het Huntington-gen opnieuw introduceren in muizencellen en nieuwe muizen kweken die het in elke cel van hun lichaam hebben. Deze muis wordt dan beschouwd als een genetisch “model” van de ziekte van Huntington, omdat alle cellen worden blootgesteld aan het gemuteerde Huntington-eiwit.
Het is belangrijk op te merken dat deze muizen niet echt de ziekte van Huntington hebben. Zo vertoont bijvoorbeeld geen enkel muismodel van de ziekte van Huntington tekenen van “chorea”, de dansachtige bewegingen die een veel voorkomend kenmerk zijn van de menselijke ziekte.
Maar deze muizen zijn een zeer nuttig hulpmiddel voor het bestuderen van veranderingen in de hersenen die optreden bij de ziekte van Huntington. Deze dingen zijn erg moeilijk te bestuderen bij mensen, die graag aan hun hersenweefsel vasthouden! Een zeer groot aantal veranderingen is ontdekt in muismodellen van de ziekte van Huntington en vervolgens waargenomen bij menselijke patiënten met de ziekte van Huntington, wat suggereert dat de muizen nuttige onderzoeksinstrumenten zijn, ook al hebben ze niet echt de ziekte van Huntington.
Dus terug naar de vraag – hoe kunnen we mogelijk depressie bij muizen bestuderen? Wat we willen begrijpen is of muismodellen van de ziekte van Huntington symptomen hebben die lijken op menselijke depressie.
We kunnen natuurlijk niet aan een muis vragen hoe hij zich voelt, maar we kunnen wel enkele eenvoudige gedragstests in het lab doen. Een klassieke test is om te zien hoe apathisch de muizen zijn, aangezien veel depressieve mensen apathisch zijn. Dit klinkt ingewikkeld, maar wetenschappers hebben een eenvoudige test voor apathie bij muizen bedacht. In wezen laat je ze in een emmer water vallen.
Muizen houden over het algemeen niet van water en zullen dus worstelen om te ontsnappen. Muizen die ‘depressief’ zijn, lijken iets eerder op te geven in hun poging om te ontsnappen. (Voor het geval je je zorgen maakt, muizen zinken niet en de test duurt maar 5 minuten!)
Een ander gedrag dat wetenschappers hebben waargenomen bij muismodellen van de ziekte van Huntington, is dat ze niet zo gemotiveerd zijn als normale muizen om zoet water te drinken. Net als mensen halen muizen plezier uit het drinken van gezoete dranken. Het idee hier is dat de muis die aangename sensaties vermijdt, vergelijkbaar is met depressieve mensen die geen plezier meer beleven aan dingen waar ze vroeger van genoten.
Deze gedragingen, en andere, suggereren voor wetenschappers dat muizen met de ziekte van Huntington symptomen hebben die overeenkomen met depressie. Andere tests suggereren dat ze ook angstig zijn.
Welke hersendelen zijn betrokken bij depressie?
Gezien deze gedragingen kunnen wetenschappers proberen te bestuderen welke specifieke delen van de hersenen verkeerd gaan bij de ziekte van Huntington, wat uiteindelijk leidt tot de symptomen van depressie. Bij zowel mensen als dieren zijn meerdere hersengebieden voorgesteld die bijdragen aan depressie, en het begrijpen welke van deze gebieden niet goed functioneert, zou ons in staat kunnen stellen het beter te behandelen.
Specifiek zijn twee hersengebieden genaamd de hippocampus en de hypothalamus voorgesteld als specifieke bijdragers aan depressie. Weten welke van deze twee delen niet goed functioneren, helpt wetenschappers na te denken over hoe ze betere therapieën kunnen ontwikkelen voor patiënten met de ziekte van Huntington.
Wat is er gedaan?
“Deze gedragingen, en andere, suggereren voor wetenschappers dat muizen met de ziekte van Huntington symptomen hebben die overeenkomen met depressie”
Wetenschappers onder leiding van Huntington-onderzoeker Dr. Asa Petersen in Lund, Zweden, zijn geïnteresseerd in deze specifieke vraag. Ze bestuderen het met behulp van muizen met het gemuteerde Huntington-gen, genaamd BAC-HD muizen.
Eerst bestudeerden ze de hippocampus, in de hoop enkele van de problemen te zien die geassocieerd zijn met depressie in dat hersengebied. De grappige naam van de hippocampus komt van het feit dat hij precies de vorm heeft van een zeepaardje – het betekent ‘paard-zee-monster’ in het Grieks.
De groep van Petersen nam geen van de veranderingen waar die andere onderzoekers hebben beschreven in de hippocampus van depressieve mensen bij BAC-HD muizen, wat suggereert dat dit soort disfunctie waarschijnlijk niet optreedt.
Dit liet de hypothalamus over om te onderzoeken, wat het team deed met behulp van een genetische truc. De maker van de BAC-HD muizen, William Yang aan UCLA, heeft slim het gemuteerde Huntington-gen dat hij erin stopte gemodificeerd, zodat het kon worden uitgeschakeld in specifieke hersengebieden.
De groep van Petersen deed dit, specifiek gericht op de hypothalamus. Ze gebruikten een virus om de instructies af te leveren die de hersencellen vertellen “schakel het gemuteerde Huntington-gen uit dat William erin heeft gestopt!”.
Dit werkt natuurlijk alleen bij muizen die op deze manier in het lab zijn gemodificeerd – het normale Huntington-gen bij mensen heeft niet de juiste sequentie om op een vergelijkbare manier te worden geëlimineerd.
Maar bij BAC-HD muizen, toen het gemuteerde Huntington-gen werd uitgeschakeld in de hypothalamus, vertoonden de muizen minder tekenen van depressie op één gedragstest. Symptomen die wetenschappers associëren met angst bleven echter onveranderd.
Wat levert dit ons op?
Dit is een nuttige studie voor hersenwetenschappers omdat het suggereert welke specifieke gebieden van de hersenen kunnen bijdragen aan depressie bij de ziekte van Huntington. Vervolgstudies bij de muizen zouden meer details kunnen onthullen over hoe een disfunctionele hypothalamus leidt tot depressie.
Dit begrip is echt belangrijk – depressie is een zeer belangrijk symptoom van de ziekte van Huntington, dat leidt tot groot lijden.
Maar de aanpak die werd gebruikt om “depressie” bij de muizen te verminderen, is niet bruikbaar voor menselijke patiënten met de ziekte van Huntington, omdat het berust op genetische trucs die alleen werken bij de BAC-HD muizen. Dus deze studie suggereert waar er problemen zijn in de hersenen van patiënten met de ziekte van Huntington, maar niet hoe ze op te lossen.
Dit onderzoek betekent wel dat benaderingen voor de ‘hele hersenen’ het beste kunnen zijn voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Gerichte behandelingen die de hypothalamus missen, zouden niet voldoende kunnen zijn om depressie veroorzaakt door de ziekte van Huntington te beheersen. Dat is een nuttige les voor onderzoekers die werken aan behandelingen zoals gen-silencing, die mogelijk in specifieke hersengebieden moeten worden geïnjecteerd.
Goed onderzoek, jammer van het persbericht
Passend voor een nieuwsbron genaamd HDBuzz, hebben we een steekje los over persberichten. Te vaak zien we goed onderzoek overhyped in persberichten geschreven door PR-afdelingen van universiteiten, met citaten van wetenschappers die vaak uit hun context worden gehaald. Nieuwsberichten gebaseerd op deze persberichten eindigen met het uitbreiden van de hype, waardoor familieleden van Huntington-patiënten mogelijk worden misleid en teleurgesteld.
Het persbericht van de Universiteit van Lund dat dit artikel begeleidde, had als titel “Doorbraak in de ziekte van Huntington”, en bevatte een citaat van Dr. Petersen waarin staat: “Wij zijn de eersten die aantonen dat het mogelijk is om de depressiesymptomen van de ziekte van Huntington te voorkomen door het zieke eiwit te deactiveren in zenuwcelpopulaties in de hypothalamus in de hersenen”.
Het is belangrijk om te onthouden dat we het hier hebben over zeer eenvoudige gedragstaken bij muizen – niet de “depressiesymptomen van de ziekte van Huntington”, wat niet duidelijk is voor mensen die alleen het persbericht zien. En hoewel de genetisch gemodificeerde muizen enigszins beter werden door het Huntington-gen in hun hypothalamus te deactiveren, is deze aanpak niet bruikbaar bij menselijke patiënten met de ziekte van Huntington omdat hun Huntington-genen niet de sequenties bevatten die nodig zijn om ze uit te schakelen met het virus dat door Petersen en collega’s werd gebruikt.
Deze onderscheidingen zijn misschien duidelijk voor wetenschappers die over dit onderzoek in het nieuws lezen, maar niet zo duidelijk voor familieleden. Familieleden van Huntington-patiënten die zo’n persbericht lezen, zullen waarschijnlijk alleen zien dat dit team “depressiesymptomen bij de ziekte van Huntington heeft voorkomen”, wat hen opzet voor teleurstelling.
We zullen onderzoekers blijven aansporen om de kwaliteit van persberichten te verbeteren, zodat het nieuws dat Huntington-families bereikt meer hoop dan hype bevat. In de tussentijd, houd HDBuzz in de gaten voor het verhaal achter de krantenkoppen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
