Voorgestelde ‘biomarker’ voor de ziekte van Huntington is niet nuttig, suggereert nieuwe studie

Een specifiek soort schade genaamd ‘oxidatieve stress’ kan bijdragen aan het ziek worden en sterven van cellen bij de ziekte van Huntington. Eerdere rapporten suggereerden dat bloedspiegels van een chemische marker van oxidatieve stress een ‘biomarker’ zouden kunnen zijn voor HD klinische studies. Maar een nieuw gepubliceerd werk suggereert sterk dat het uiteindelijk geen nuttige biomarker is. Is dit slecht nieuws?

Waarom we biomarkers nodig hebben

Iedereen die werkt aan de ziekte van Huntington deelt het doel om effectieve therapieën voor patiënten te ontwikkelen. Om daar te komen, moeten we medicijnen ontwikkelen. En om medicijnen te krijgen, moeten we klinische studies uitvoeren om te testen of die medicijnen effectief zijn.

Maar hoe weten we of een behandeling effectief is? Wat betekent het om ‘het verloop van HD te beïnvloeden’?

Bij sommige medicijnen is het gemakkelijk om te zien dat ze werken, omdat ze duidelijk een gunstig effect hebben op symptomen van HD, zoals de bewegingen die bij de ziekte horen.

Idealiter zouden we verder willen gaan dan symptomen, en medicijnen vinden die daadwerkelijk de degeneratie van hersencellen die HD veroorzaakt voorkomen, vertragen of stoppen.

Dit is moeilijk bij de ziekte van Huntington en andere hersenziekten, omdat we niet direct naar de hersenen kunnen kijken om te zien of het medicijn werkt. Een biomarker is iets wat we wel kunnen meten, dat ons een aanwijzing kan geven over wat er in de hersenen gebeurt.

Biomarkers zijn echt belangrijk omdat ze de potentie hebben om de vooruitgang naar effectieve behandelingen te versnellen. We willen metingen die betrouwbaar en eenvoudig uit te voeren zijn, en ons vertellen wat er gaande is in de hersenen van patiënten met de ziekte van Huntington, zonder hun schedels te hoeven openen.

Als we goede biomarkers hadden, zouden we ze kunnen gebruiken om te helpen bepalen of een nieuw medicijn een gunstig effect had in een toekomstige HD medicijnstudie.

Oxidatieve stress bij HD

Een van de afvalproducten die door alle cellen van het lichaam worden gegenereerd, inclusief de hersenen, is een chemische stof genaamd 8OHdG. De chemische naam – 8-hydroxy-deoxy-guanosine – is een mondvol, maar het is een vrij eenvoudige chemische stof om te begrijpen.

Al onze genen zijn geschreven in een chemische taal die we DNA noemen. DNA zelf bestaat uit 4 ‘letters’, die wetenschappers ‘basen’ noemen. Een van deze basen heet guanosine, die we afkorten als ‘G’ wanneer we over de genetische code praten.

Als je wat trivia wilt om je vrienden te imponeren, kun je erop wijzen dat ‘guanosine’ zijn naam krijgt van vogelpoep – ‘guano’. De eerste ongelukkige persoon die guanosine isoleerde deed dit met guano als uitgangsmateriaal.

Onze cellen ondergaan constant allerlei soorten stress. Een van de belangrijkste soorten stress wordt ‘oxidatieve stress’ genoemd. Eigenlijk hebben we zuurstof nodig om onze energiebehoefte aan te drijven, maar het is een schadelijk molecuul. En 8OHdG is een chemische stof die wordt geproduceerd wanneer zuurstof DNA beschadigt.

In 1997 leidde Dr Flint Beal van Weil Cornell Medical College een team dat verhoogde niveaus van 8OHdG observeerde in de hersenen van mensen die waren overleden aan de ziekte van Huntington. Dit, en een grote hoeveelheid daaropvolgend werk bij dieren, leidde tot het idee dat HD geassocieerd is met verhoogde oxidatieve stress.

Eerder werk

Gebaseerd op deze ideeën over verhoogde oxidatieve stress bij de ziekte van Huntington, keek in 2006 een groep geleid door Drs Diana Rosas en Steve Hersch van Massachusetts General Hospital, Boston, naar de niveaus van 8OHdG in het bloed van HD-patiënten die deelnamen aan een medicijnstudie.

Wat ze vonden was zeer interessant – ze ontdekten dat HD-patiënten veel hogere niveaus van 8OHdG hadden dan de controlegroep in de studie. In feite meer dan drie keer zoveel 8OHdG – een dramatische toename.

Het medicijn dat de studie testte heette creatine, waarvan werd gedacht dat het oxidatieve stress zou kunnen kalmeren. En inderdaad, het doseren van deze patiënten met creatine leek hun niveaus van 8OHdG te verlagen.

Gebaseerd op de resultaten van deze relatief kleine en korte studie, wordt creatine nu getest bij wel 650 HD-patiënten, gedurende een veel langere periode. Die nieuwe studie, genaamd CREST-E, zal ook niveaus van 8OHdG in het bloed meten.

Dus wat vertelt 8OHdG ons?

Meer recent werk heeft gesuggereerd dat 8OHdG niet zo nuttig is als we aanvankelijk hoopten. Voor een biomarker om nuttig te zijn, zouden we hopen veranderingen in de niveaus te zien voordat mensen erg ziek worden van de ziekte van Huntington. Anders kunnen we de biomarker niet gebruiken om de studie uit te voeren die iedereen wil uitvoeren – een die bewijst dat een medicijn het ontstaan van HD kan voorkomen of uitstellen.

In 2012 zagen we werk aan 8OHdG van de wetenschappers van de PREDICT-HD studie. Deze observationele studie onderzoekt mensen die de HD-mutatie hebben, maar nog geen symptomen van de ziekte. Dit zijn het soort mensen dat we ooit zouden willen behandelen, dus het zoeken naar veranderingen in deze populatie is een echt belangrijke eerste stap voor het ontwikkelen van goede medicijnstudies.

Niveaus van 8OHdG werden gemeten in het bloed van PREDICT-HD deelnemers. In deze groep waren er zeer subtiele veranderingen in de niveaus van 8OHdG. Complexe wiskundige analyse suggereerde dat er mogelijk een toename was in de niveaus van 8OHdG bij mensen die een HD-mutatie dragen, maar de verandering was zeer subtiel.

Nog verwarrender was dat de PREDICT-HD onderzoekers twee verschillende technologieën gebruikten om 8OHdG daadwerkelijk te meten en tegenstrijdige resultaten vonden. Een technologie toonde deze subtiele toename, en de andere toonde helemaal geen verschil.

Nieuw werk om de waarde van 8OHdG te verduidelijken

Dit was verwarrend, en maakte het moeilijk om te weten of 8OHdG gemeten zou moeten worden bij HD-patiënten als biomarker.

In de hoop deze kwestie te verduidelijken, ontwierpen wetenschappers van CHDI Foundation en de TRACK-HD studie een nieuwe studie, specifiek gericht op het begrijpen van wat er gaande is met 8OHdG in het bloed van HD-patiënten en mutatiedragers. Hun werk is net gepubliceerd in het tijdschrift Neurology.

Eerst testten deze wetenschappers zorgvuldig hoe nauwkeurig hun meettechnologieën waren. Dit is belangrijk, omdat zonder nauwkeurige metingen geen resultaten betrouwbaar kunnen zijn.

Met een duidelijk begrip van de precisie van hun instrumenten, richtte het team zich op 320 bloedmonsters van de TRACK-HD studie. Deze studie heeft zorgvuldig mensen onderzocht die de HD-mutatie dragen gedurende een periode van drie jaar.

Met beide meettechnieken bewijst deze zorgvuldige studie zeer duidelijk dat er geen verschil is in 8OHdG-niveaus in het bloed van mensen die de HD-mutatie dragen. De niveaus waren niet verhoogd om mee te beginnen, en veranderden niet naarmate de ziekte vorderde. Dit betekent dat niveaus van 8OHdG geen goede biomarker zijn voor HD-studies.

Dus dit is slecht nieuws, toch?

Dit klinkt misschien slecht – aanvankelijk dachten we dat 8OHdG een goede bloedmeting zou kunnen zijn voor HD medicijnstudies, en nu weten we dat het dat niet is.

Maar we denken eigenlijk dat dit zeer nuttige informatie is. Het is moeilijk om vooruitgang te boeken bij het ontwikkelen van nieuwe biomarkers als we nog steeds werken aan degene die niet werken. Weten dat 8OHdG niet nuttig is stelt ons in staat om onze beperkte middelen te richten op meer veelbelovende biomarkers.

Zo hoort wetenschap te werken! Wetenschap is cumulatief, zelfs wanneer het negatief lijkt. Elke studie bouwt voort op wat we eerder wisten, waardoor we een klein beetje dichter komen bij het ontwikkelen van de behandelingen en het uitvoeren van de studies die leiden tot effectieve medicijnen voor de ziekte van Huntington.

Studies zoals PREDICT-HD en TRACK-HD hebben ons een enorme reeks potentiële biomarkers gegeven om op te volgen. Het uitsluiten van een ervan betekent gewoon dat we een stap dichter bij het vinden van een die wel werkt zijn.

Meer informatie

• Nieuw artikel ‘8OHdG is geen biomarker voor de toestand of progressie van de ziekte van Huntington’ in Neurology (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• 2006 artikel van Hersch, Rosas en collega’s waarin 8OHdG wordt gerapporteerd als mogelijke biomarker (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• 2012 artikel van PREDICT-HD groep die 8OHdG in bloed onderzocht (volledig artikel vereist betaling of abonnement)