HD Therapeutics Conferentie 2013 Updates: Dag 3

Ons dagelijks verslag van de jaarlijkse Huntington’s Disease Therapeutics Conferentie in Venetië, Italië op de derde en laatste dag van de conferentie.

9:07 – Dag 3 van de HD therapeutics conferentie begint met een sessie over de meest veelbelovende programma’s bij CHDI die de klinische fase naderen.

9:10 – Marg Sutherland van het National Institute of Health beschrijft de programma’s die gericht zijn op het financieren en ondersteunen van HD-onderzoek. Het National Institute of Health ondersteunt HD-onderzoek met 54 miljoen dollar per jaar!

9:27 – Margaret Zaleska van Pfizer beschrijft het werk van de farmaceutische gigant om een veelbelovend nieuw medicijn voor HD te ontwikkelen. Pfizer’s nieuwe medicijn (“MP-10”) richt zich op iets dat “fosfodiësterase-10A” heet. Bij HD-muizen heeft MP-10 een aantal gunstige effecten, wat het idee ondersteunt dat het nuttig zou kunnen zijn voor patiënten. Bemoedigend is dat MP-10’s gunstige effecten bij HD-muizen langer aanhouden dan het medicijn zelf, wat suggereert dat het meer doet dan alleen symptomen bestrijden. Pfizer heeft zijn beeldvormingsonderzoek bij HD-patiënten afgerond dat bedoeld was om te helpen beslissen of ze door zouden gaan met een medicijnproef. Het antwoord: JA. Pfizer’s onderzoek zal de veiligheid en verdraagbaarheid bij HD-patiënten beoordelen en zal 28 dagen duren met functionele MRI-beeldvorming. Pfizer verwacht dat hun medicijnproef bij HD-patiënten in 2014 zal beginnen.

10:18 – Ladislav Mrzljak geeft een update over CHDI’s KMO-remmer onderzoeksprogramma. Het remmen van KMO zou de balans tussen helpende en schadelijke hersenchemiën bij HD moeten verbeteren. CHDI’s medicijn heet CHDI246. CHDI246 is gekozen als de belangrijkste kandidaat vanwege zijn KMO-remmende eigenschappen maar komt niet goed in de hersenen – het doet echter goede dingen in het bloed die vervolgens voordelen opleveren voor de hersenen. CHDI246 produceert de gewenste chemische veranderingen in het ruggenmergvocht van HD-diermodellen. CHDI246 verbetert de HD-muizen niet. Een beetje een verrassing maar kan komen door fundamentele verschillen tussen muizen en mensen. CHDI’s onderzoek betwijfelt of JM6, een eerder gerapporteerde KMO-remmer, werkt zoals de publicatie beweert. Ondanks negatieve resultaten in muizenproeven, betekenen gunstige chemische veranderingen in primatenproeven dat CHDI door wil gaan met CHDI246.

11:07 – Vahri Beaumont van CHDI beschrijft hun werk aan “HDAC-remmers”. Jarenlang werk van Gill Bates aan King’s College London suggereert dat het blokkeren van een specifieke HDAC – HDAC4 – HD-muizen helpt. HDAC4 hecht zich aan het gemuteerde HD-eiwit, maar niet aan het normale eiwit. Dat is een aanwijzing dat HDAC4 mogelijk kwaad doet bij HD. Het verwijderen van de helft van HDAC4 in HD-muizen maakt hun neuronen veel beter werkzaam en helpt ze langer te leven. CHDI werkt aan de ontwikkeling van een medicijn om HDAC4 te blokkeren dat als pil kan worden ingenomen. CHDI heeft verschillende specifieke medicijnen geïdentificeerd die krachtige remmers zijn van HDAC4 en test ze in muizen. Beaumont vertelt ons dat vroege data laat zien dat het blokkeren van HDAC4 met een medicijn bij muizen geen grote verbeteringen laat zien in HD-symptomen bij behandelde muizen. Er is dus nog veel werk te doen om HDAC4 bij HD te begrijpen.

11:56 – CHDI’s Jonathan Bard geeft een update over TrkB-activerende medicijnen (uitgesproken als track-bee!). TrkB-activatoren zijn bedoeld om de ‘voedende’ effecten van de hersenstof BDNF na te bootsen. Het houdt neuronen in leven en is verminderd bij HD. CHDI onderzoekt ook het direct toedienen van BDNF in de hersenen met behulp van een virus genaamd AAV als bezorgmiddel. CHDI test twee op antilichamen gebaseerde TrkB-activerende moleculen. Vroege resultaten van het viraal toegediende BDNF in muizenhersenen zien er goed uit – het verhoogt TrkB-activiteit, zoals verwacht. Het zijn nog zeer vroege dagen voor CHDI’s TrkB- en BDNF-programma’s maar het ziet er tot nu toe goed uit. Deze mensen weten echt waar ze het over hebben.

14:15 – Nu volgt de biomarker-sessie, waarin we de beste manieren bepalen om progressie bij HD te meten en voorspellen om te helpen bepalen of medicijnen werken

14:20 – Beth Borowsky van CHDI presenteert werk met betrekking tot een stof genaamd 8OHdG, die eerder is gerapporteerd als een biomarker voor HD. 8OHdG wordt geproduceerd wanneer DNA beschadigd raakt en een artikel uit 2006 meldde dat het verhoogd was in het bloed van HD-patiënten. Borowsky heeft een ongelooflijk zorgvuldige multi-lab herbeoordeling geleid van 8OHdG in honderden bloedmonsters. Borowsky rapporteert dat er eigenlijk geen verschillen waren in 8OHdG in enig ziektestadium, of met progressie binnen patiënten en 8OHdG is geen biomarker van HD-status of progressie. Rigoureuze ‘replicatie’ zoals dit – zorgvuldig de bevindingen van anderen herhalen – is een ongelooflijk belangrijk onderdeel van wetenschap maar wordt zelden gedaan. Borowsky zegt dat de Track-HD studie 4 jaar heeft gelopen en de beste beeldvormings-, klinische en cognitieve (denk) biomarkers heeft geïdentificeerd. De laatste data van Track-HD vertellen ons dat hersenvolume en andere metingen kunnen voorspellen hoe de ziekte zich in de toekomst kan ontwikkelen (Het is belangrijk op te merken dat deze metingen nog niet bruikbaar zijn bij individuele patiënten, alleen wanneer gemeten in groepen). De volgende stap is om deze metingen te gebruiken om medicijnproeven bij HD-patiënten te helpen uitvoeren

14:46 – Borowsky: CHDI ondersteunt ook de CAB-studie die geoptimaliseerde denktests ontwikkelt voor klinische proeven bij HD. ‘Samengestelde’ cognitieve scores, die de resultaten van verschillende tests combineren, zijn waarschijnlijk het beste. Het is tijd om onze meest veelbelovende biomarkers te testen in een klinische proef.

14:52 – Borowsky kondigt CHDI’s eerste menselijke klinische proef aan – van aerobe training bij de ziekte van Huntington! De proef zal zich primair richten op het valideren van de biomarkers die we de laatste jaren hebben ontwikkeld. Maar ook of beweging goed is.

15:00 – Tiago Mestre geeft een update over de Enroll-HD studie, die nu actief is. Enroll-HD combineert, actualiseert en vervangt de Europese Registry studie en Amerikaanse Cohort studie. Enroll-HD is een observationele studie – deelnemers worden bestudeerd maar er wordt geen medicijn gegeven. Enroll-HD heeft als doel de ziekte te begrijpen, klinische zorg te verbeteren en klinisch onderzoek mogelijk te maken (bijv. biomarkers en toekomstige medicijnproeven). Mensen die positief of negatief getest zijn voor HD, mensen die geen genetische test hebben gehad, en mensen zonder risico kunnen allemaal deelnemen aan Enroll-HD. Het doel is om een derde van de HD-risicolopende populatie te werven in elke regio waar de studie loopt (Noord- & Zuid-Amerika, Europa, Australië).

16:07 – Carole Ho van Genentech geeft een update over het Alzheimer Prevention Initiative. We moeten leren van andere neurodegeneratieve ziekten. De meeste gevallen van de ziekte van Alzheimer worden niet veroorzaakt door een specifieke mutatie (zoals HD), maar sommige gevallen wel. Recente Alzheimer-medicijnproeven hebben teleurgesteld, misschien omdat het medicijn te laat in de ziekte werd gegeven. Door echter te focussen op het kleine aantal patiënten met genetische vormen van Alzheimer kunnen behandelingen veel eerder worden gegeven. Nu start Genentech proeven met hun nieuwe medicijn crenezumab bij mensen met genetische Alzheimer zelfs voordat symptomen optreden. Iedereen met HD heeft dezelfde basale genetische mutatie, dus preventieve of zeer vroege proeven zouden mogelijk zijn. Goed nieuws voor HD! Het Genentech-medicijn zou trouwens niet werken voor HD, maar we kunnen leren van deze manier van proeven doen. De FDA heeft onlangs haar criteria voor het goedkeuren van nieuwe Alzheimer-medicijnen versoepeld, waardoor het iets makkelijker wordt. De Alzheimer-proef zal de patiënten in Colombia includeren wier genetische informatie werd gebruikt om het te ontwikkelen – de HD-gemeenschap moet de Venezolaanse families waar HD zeer vaak voorkomt en wier DNA hielp het HD-gen te vinden, herinneren en dienen.

17:00 – De laatste spreker is Kenneth Marek van Institute for Neurodegenerative disorders, CT USA, een expert op het gebied van ‘moleculaire beeldvorming’ methoden. Hersenscans met namen als PET en SPECT stellen ons in staat om de chemische veranderingen in de hersenen van levende mensen te zien. Moleculaire beeldvorming is al beschikbaar om te helpen bij het diagnosticeren van Parkinson en Alzheimer door het meten van ophoping van schadelijke eiwitten. We hebben nog geen manier om patiënten te scannen om niveaus van het Huntington-eiwit te meten, maar dat zou zeer nuttig zijn en er wordt aan gewerkt. Andere soorten beeldvorming zouden echter nuttig kunnen zijn voor HD-onderzoek, zoals een die PDE10 meet, het doelwit voor Pfizer’s HD-medicijn.

Conclusies aan het eind van de dag

Vanavond markeert het einde van de HD Therapeutics Conferentie van dit jaar, en we nemen afscheid van elkaar en van Venetië. Het verlaten van deze bijeenkomsten is altijd bitter-zoet – aan de ene kant waren het zeer stimulerende dagen van geavanceerde HD-wetenschap, en we keren terug naar ons werk met hernieuwde energie en volledig geïnformeerd. Maar tegelijkertijd herinneren de onvermijdelijke uitdagingen onderweg ons aan de moeilijkheid van onze taak, en hoe belangrijk het is voor HD-families dat we zo snel mogelijk succesvol zijn.

Tot het meest opwindende nieuws van dit jaar behoort de snelle vooruitgang van Pfizer’s PDE10A-medicijn, mogelijk gemaakt door hun samenwerking met CHDI, richting klinische proeven bij mensen. De HD-muisdata die hier gepresenteerd werd, behoort tot de meest opwindende die we hebben gezien voor elk voorgesteld medicijn. Naast dat het er uitziet als een zeer veelbelovende medicijnkandidaat, maken de proeven die Pfizer en CHDI hebben gepland gebruik van alles wat we hebben geleerd van proeven zoals TRACK-HD en PREDICT-HD, en zullen het de meest geavanceerde zijn die ooit zijn uitgevoerd bij HD.

Gen-silencing kreeg ook een opwindende boost deze week in de vorm van de aangekondigde samenwerking van vele miljoenen dollars tussen biotech Isis en farmaciegigant Roche om HD-silencing medicijnen naar de kliniek te brengen. Net als veel wetenschappers denken we dat gen-silencing de meest veelbelovende benadering is voor het ontwikkelen van betekenisvolle therapieën voor HD-families, en het is bevredigend dat grote bedrijven bereid zijn een grote financiële investering te doen in de therapie.

Het ontwikkelen van behandelingen voor HD is zo’n enorme uitdaging dat het zeker is dat sommige pogingen onderweg zullen mislukken. Bijvoorbeeld, sommige medicijnen die hoopvol leken in vroege ontwikkelingsfases, waaronder de ‘HDAC4-remmers’ van CHDI, lijken nu misschien wat minder opwindend dan we hadden gehoopt. Ook betekent het falen van 8OH-dG als ‘biomarker’ voor HD dat we één instrument minder in onze gereedschapskist hebben voor klinische proeven. We moedigen families aan om met ons deze “mislukkingen” als positieve ontwikkelingen te zien – ze helpen ons focussen op de meest veelbelovende benaderingen.

De weg naar effectieve therapieën voor HD is lang. Hoewel we nog niet aan het einde van deze weg zijn, is het duidelijk dat we grote vooruitgang hebben geboekt op het pad. De ontwikkelingen die op deze bijeenkomst werden gepresenteerd laten ons energiek, opgewonden en hoopvol achter voor de toekomst van HD-therapieën.

Meer informatie

• Achtergrondinformatie over Pfizer’s nieuwe medicijn MP-10
• Achtergrondinformatie over CHDI’s KMO-remmer onderzoeksprogramma
• Meer informatie over HDAC’s
• CHDI Foundation, de non-profitorganisatie achter de Therapeutics Conference
• Enroll-HD studie, die nu actief is
• Amerikaanse FDA persbericht over nieuwe criteria voor het goedkeuren van nieuwe Alzheimer-medicijnen
• Meer over CHDI-medewerkers die vandaag presenteerden