De ‘N17’-regio van het huntingtin-eiwit: een adresetiket bij de ziekte van Huntington?
Nieuw onderzoek werpt licht op waar het huntingtin-eiwit terechtkomt in onze cellen, en waarom
Nieuw onderzoek helpt ons begrijpen hoe het gemuteerde huntingtin-eiwit zich door de cel beweegt. Ontdekken waar huntingtin terechtkomt, en waarom, zou ons kunnen helpen HD te begrijpen. Nu hebben Canadese onderzoekers aangetoond dat een klein stukje van het huntingtin-eiwit zich gedraagt als een ‘adresetiket’ voor het hele eiwit. Door dit etiket te bestuderen en hoe het de symptomen van de ziekte van Huntington beïnvloedt, kunnen we misschien beter begrijpen wat er misgaat bij HD en hopelijk een ziekte-modificerende therapie ontwikkelen.
Grote dingen kunnen uit kleine pakketjes komen
We weten dat alle problemen bij de ziekte van Huntington te wijten zijn aan een mutatie of fout in de genetische blauwdrukken voor het maken van een eiwit genaamd huntingtin. Bij degenen die gediagnosticeerd zijn of bestemd zijn om HD te ontwikkelen, zorgt deze ‘spellingsfout’ aan het begin van de genetische instructies ervoor dat een bepaald stukje van het eiwit langer is dan normaal. Maar de functies van het normale eiwit, en de manieren waarop het gemuteerde eiwit schade veroorzaakt, zijn nog steeds vrij mysterieus.
Wanneer een eiwit wordt gemaakt, worden kleine bouwstenen aan elkaar geregen zoals kralen aan een touwtje. Bij iemand met de Huntington-mutatie worden er te veel bouwstenen genaamd ‘glutamine’ toegevoegd aan het begin van het huntingtin-eiwit.
Wetenschappers noemen dit stukje huntingtin dat de extra glutamines bevat, de N-terminale regio. Kort nadat het Huntington-gen in 1993 werd ontdekt, bepaalden wetenschappers dat de N-terminale regio het meest schadelijke deel van het huntingtin-eiwit is.
In het afgelopen decennium hebben onderzoekers een cruciale rol geïdentificeerd voor een nog kleiner stukje huntingtin, de eerste zeventien bouwstenen bekend als de N17-regio. Deze regio lijkt belangrijk te zijn bij het vertellen van huntingtin waar het naartoe moet gaan en waarmee het moet interageren.
Het bestuderen van deze eigenschappen van huntingtin is belangrijk omdat we, zodra we begrijpen hoe de N17-regio werkt, misschien medicijnen kunnen ontwikkelen om het gedrag ervan te veranderen en het minder giftig te maken voor onze kostbare neuronen.
Locatie, Locatie, Locatie!
Recente publicaties van Prof Ray Truant van McMaster University in Canada, en Marc Diamond van Washington University in St Louis, VS, hebben dit specifieke stukje van het huntingtin-eiwit en de mogelijke impact ervan op de ziekte onderzocht.
De wetenschappers onthulden dat het N17-stukje van huntingtin lijkt te functioneren als een ‘adresetiket’ om de cel te vertellen waar het huntingtin-eiwit moet worden afgeleverd.
Waar precies Huntingtin’s eindbestemming in de cel is, speelt een belangrijke rol in de progressie van de ziekte van Huntington. Huntingtin doet verschillende dingen op verschillende plaatsen. Op sommige locaties kan het minder gevaarlijk zijn dan op andere. Precies waar huntingtin wordt gevonden in cellen kan een grote impact hebben op de normale activiteiten ervan en of de cellen wel of niet kunnen omgaan met het gemuteerde eiwit.
Eerdere studies vertelden ons dat huntingtin kan pendelen tussen verschillende regio’s van een cel door middel van zijn ‘adresetiket’.
Een adres voor huntingtin
Het nieuwe onderzoek van deze twee groepen is dieper ingegaan om te bepalen dat het N17-stukje van huntingtin lijkt op iets dat een nucleair exportsignaal wordt genoemd.
Een nucleair exportsignaal is een stukje van een eiwit dat fungeert als een ‘adresetiket’ om de cel te vertellen waar een pakket moet worden afgeleverd – in dit geval het huntingtin-eiwit. Het nucleaire exportsignaal vertelt de cel om het eiwit buiten de
Als je de cel ziet als een stad, houdt het nucleaire exportsignaal het pakket uit het stadhuis, en laat het in plaats daarvan ronddrijven in de open ruimtes van de stad zoals de openbare parken.
Dat is het verhaal voor normaal huntingtin-eiwit. Hoe zit het met het gemuteerde eiwit?
Nou, bij de ziekte van Huntington lijkt er een fout te zijn in het ‘adresetiket’, waardoor het verkeerd wordt gelezen. In dit geval wordt de gemuteerde vorm van huntingtin niet naar het cytoplasma – het openbare park – gestuurd, maar blijft het in de celkern – het stadhuis.
Deze fout – het toestaan dat het ‘ongeautoriseerde’ eiwit in de celkern blijft, kan bijdragen aan de dood van neuronen en ziekteprogressie. De celkern is een heel belangrijk deel van de cel – het fungeert als het controlecentrum van de cel en herbergt het genetische materiaal.
Veel onderzoek suggereert dat huntingtin giftiger is voor cellen wanneer het in de celkern is. Maar het kan ook schade aanrichten wanneer het buiten de celkern is, dus uitzoeken waar en hoe dit pakket wordt afgeleverd is belangrijk.
Hoe bestuderen onderzoekers iets zo kleins?
Om te bestuderen hoe huntingtin door de cel wordt verplaatst, gebruikten onderzoekers levende cellen, gekweekt in kleine schaaltjes in het lab. Ze veranderden de cellen genetisch zodat ze alleen het N17-stukje van huntingtin produceerden. Dit fragment werd verbonden aan een eiwit van kwallen dat geel gloeit onder een microscoop.
Het bevestigde gloeiende eiwit stelt wetenschappers in staat om het N17-stukje te bekijken terwijl het zich door cellen beweegt. Belangrijk is dat het onderzoekers in staat stelt om te observeren waar het wordt afgeleverd als ze veranderingen aanbrengen of opzettelijke fouten introduceren in het ‘adresetiket’.
Wie levert deze pakketjes af?
Gebaseerd op wat ze al wisten van andere eiwitten met nucleaire lokalisatiesignalen, dachten de onderzoekers dat dit label op huntingtin mogelijk wordt herkend door een ‘postbode’-eiwit genaamd CRM1. Door beide eiwitten tegelijk te bestuderen – de CRM1-postbode en het huntingtin-pakket – ontdekten ze dat CRM1 interageert met N17’s adresetiket gebaseerd op zijn unieke structuur en vorm.
Door kleine veranderingen aan te brengen in het adresetiket, ontdekten ze dat het nucleaire lokalisatiesignaal zeer precies is. Het moet alle juiste informatie, vorm en andere eigenschappen hebben om naar de juiste locatie in de cel te worden afgeleverd. Als om de een of andere reden het label anders is dan normaal, wordt het pakket naar de verkeerde locatie afgeleverd. Dit lijkt te zijn wat er gebeurt bij de ziekte van Huntington.
Oh Cilia…
Truant en zijn team toonden aan dat de N17-regio ook controleert of huntingtin terechtkomt bevestigd aan de cilia van de cel – kleine haarachtige propellers aan de buitenkant van de cel.
Afhankelijk van wat er met een cel gebeurt, kan het adresetiket van een eiwit worden veranderd met behulp van kleine chemische labels die worden bevestigd of weggenomen. De transportmachinerie van de cel kan deze labels dan lezen als een streepjescode om te bepalen wat er met huntingtin moet gebeuren.
De onderzoekers ontdekten dat wanneer het N17-stukje van huntingtin geen label had, het binnen de cilia bleef. Toen ze een label op huntingtin plaatsten, ontdekten ze dat het zich in plaats daarvan ophoopte aan de basis van de cilia.
Wat is de volgende stap?
Dit nieuwe onderzoek kijkt naar zeer kleine gebeurtenissen om ons te helpen een belangrijk groter plaatje te begrijpen. Onderzoek zoals dit helpt ons de signalen te begrijpen die het gemuteerde huntingtin-eiwit door de cel bewegen en hoe dit proces mogelijk misgaat bij HD.
Werk uitgevoerd in cellen zoals dit is nog ver verwijderd van het genereren van behandelingen die bij patiënten kunnen worden gebruikt. Deze studies helpen echter eerder onderzoek van verschillende groepen te verduidelijken met soms verwarrende bevindingen betreffende de N17-regio van huntingtin.
Deze resultaten zijn een belangrijke stap voorwaarts die ons helpt begrijpen hoe celschade optreedt bij de ziekte van Huntington. Ze openen een nieuwe deur voor onderzoekers om te werken aan toekomstige behandelingen om te proberen het normale pendelen van huntingtin-eiwit te herstellen.
Hoewel deze zeventien bouwstenen slechts een klein deel zijn van het hele huntingtin-eiwit, kunnen ze een enorme impact hebben op de locatie en functie ervan – en ons begrip van de ziekte van Huntington.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
