‘Waakhond’-eiwitten onthullen verrassende verbanden tussen de ziekte van Huntington en andere hersenaandoeningen
DNA/RNA-bindende eiwitten kunnen betrokken zijn bij de schade veroorzaakt door de ziekte van Huntington en andere belangrijke hersenaandoeningen
DNA/RNA-bindende eiwitten, een bijzonder type eiwit dat de genetische instructies van hersencellen ‘bewaakt’, zijn bekend om hun belangrijke rol bij ziekten zoals Alzheimer en ALS. Nieuw onderzoek suggereert dat deze eiwitten ook sleutelspelers kunnen zijn – en kunnen leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden – bij de ziekte van Huntington.
Een bekend thema: dood door eiwit
Mensen zijn geboren recyclers – en niet alleen van spullen die we in die milieuvriendelijke containers gooien. We recyclen ideeën, zoals het omzetten van Hamlet naar The Lion King, of Romeo and Juliet naar West Side Story.
Interessant genoeg ontdekken wetenschappers nu dat ons lichaam precies hetzelfde doet – vooral als het gaat om hersenziekten. De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat hersencellen maar een paar belangrijke manieren hebben om ziek te worden en te sterven – en om te reageren op ziek zijn. Bovendien lijkt het erop dat deze manieren worden hergebruikt en gerecycled bij veel verschillende hersenziekten.
Een van de meest voorkomende manieren waarop een neuron ziek kan worden, heeft te maken met eiwitten, de moleculaire machines van de cel. Eiwitten doen alles, van het verwerken van energie tot het behouden van de vorm van een cel. Bij veel hersenziekten gaan eiwitten kapot en stoppen ze met het correct uitvoeren van hun taken. Als de taak die het eiwit deed belangrijk was – of als het kapotte eiwit andere eiwitten hindert bij het uitvoeren van hun taken – dan kunnen neuronen ziek worden en afsterven.
Op het eerste gezicht lijkt de oplossing voor dit probleem duidelijk: repareer het kapotte eiwit zodat het zijn werk weer kan doen. Tenzij je werkt met een aandoening zoals de ziekte van Huntington, waarbij de exacte genetische oorzaak in alle gevallen bekend is, kan dat verrassend moeilijk zijn. De gemiddelde hersencel heeft duizenden verschillende eiwitten, dus het identificeren van degene die in een specifieke ziekte moet worden gerepareerd kan een lastig probleem zijn.
DNA/RNA-bindende eiwitten: DNA’s waakhonden
Nieuw onderzoek door een groep Canadese wetenschappers die proberen uit te zoeken wat er misgaat bij de ziekte van Huntington, heeft het belang van een speciaal type eiwit, een ‘DNA/RNA-bindend eiwit’, benadrukt. Bovendien heeft dit onderzoek intrigerende nieuwe verbanden tussen Huntington en andere hersenziekten aan het licht gebracht.
Normaal gesproken fungeren DNA/RNA-bindende eiwitten als een waakhond die de genetische instructies van een hersencel beschermt. Door zich te verbinden met specifieke genetische boodschappen, kunnen DNA/RNA-bindende eiwitten controleren welke instructies hersencellen aan hun andere eiwitwerkers geven. Dit betekent dat DNA/RNA-bindende eiwitten extreem belangrijk zijn, omdat ze gemakkelijk kunnen beïnvloeden wat er binnen een hersencel gebeurt.
Een belangrijk punt over DNA/RNA-bindende eiwitten is dat ze meestal alleen in de kern (de controlekamer) van een cel worden gevonden, waar ze gemakkelijk toegang hebben tot de genetische instructies die ze moeten bewaken. Bij de ziekte van Huntington en andere hersenziekten ontsnappen DNA/RNA-bindende eiwitten echter uit de beperkingen van de kern en lopen ze vrij door de rest van de cel.
We kunnen deze ‘ontsnapping’ vergelijken met wat er gebeurt wanneer de waakhond Rex van je buurman uit zijn tuin ontsnapt: zodra Rex niet meer beperkt is tot waar hij hoort te zijn, gaat hij tekeer en terroriseert hij de buurt. Om de buurt weer normaal te maken, moet je buurman Rex vangen of voorkomen dat hij überhaupt kan ontsnappen.
Op precies dezelfde manier denken sommige Huntington-onderzoekers dat het voorkomen dat DNA/RNA-bindende eiwitten uit de kern ontsnappen en vrij rondlopen in de rest van de cel, zou kunnen voorkomen dat hersencellen afsterven bij de ziekte van Huntington.
“dit onderzoek smeedt een nieuwe link tussen de ziekte van Huntington en andere hersenaandoeningen, zodat we een vliegende start kunnen maken met het bestuderen van deze eiwitten”
Hoe test je dit idee in een laboratorium?
Om dit idee te testen, creëerde een onderzoeksteam onder leiding van Dr. J. Alex Parker van de Universiteit van Montreal, Québec, proefdieren die bepaalde aspecten van de ziekte van Huntington modelleren. Ze hebben wormen en muizen genetisch gemanipuleerd om ze het extra lange huntingtine-gen te geven dat voorkomt bij elke patiënt met de ziekte van Huntington. Deze dieren ontwikkelen cellulaire en gedragsafwijkingen, zoals een hoog niveau van hersencelsterfte en veranderde gevoeligheid voor aanraking, waarvan de wetenschappers denken dat ze aspecten van de menselijke ziekte nabootsen.
Parker’s team gebruikte vervolgens deze dieren om te onderzoeken of het verstoren van twee specifieke DNA/RNA-bindende eiwitten deze cellulaire en gedragsafwijkingen kon voorkomen. De namen van deze twee eiwitten (TDP43 en FUS) zijn niet bijzonder belangrijk; wat belangrijk is, is dat van deze eiwitten bekend is dat ze uit de kern ontsnappen bij menselijke Huntington.
TDP43 en FUS werden deels gekozen voor deze studie omdat recent werd ontdekt dat ze betrokken zijn bij twee andere hersenziekten – frontotemporale dementie en motorische neuronziekte (ook bekend als de ziekte van Lou Gehrig en ALS).
Wat hebben ze gevonden?
Beginnend bij de wormen, interfereerden de wetenschappers eerst met de twee DNA/RNA-bindende eiwitten door de normale eiwitten te vervangen door verschillende versies die niet functioneel zijn. In onze waakhond-analogie zou dit zijn als het vervangen van Rex door een miniatuur poedel. Zelfs als de poedel ontsnapt, zal hij waarschijnlijk geen ravage aanrichten in de buurt.
Ze ontdekten dat deze eiwitvervanging de afwijkingen voorkwam die normaal gesproken optraden in de Huntington-wormen, ook al was het gemuteerde huntingtine-eiwit nog steeds aanwezig. Dat suggereert dat er een interactie tussen gemuteerd huntingtine en de normale DNA/RNA-bindende eiwitten nodig is voor schade om op te treden.
Om meer bewijs te leveren dat het verstoren van DNA/RNA-bindende eiwitten nuttig zou kunnen zijn bij de ziekte van Huntington, wendden de wetenschappers zich vervolgens tot enkele Huntington-modelmuizen. In hersencellen van deze muizen gebruikten ze een coole techniek om de twee DNA/RNA-bindende eiwitten helemaal weg te halen. Kortom, de wetenschappers voorkwamen dat de eiwitten werden aangemaakt – wat theoretisch betekent dat ze niet aanwezig konden zijn om slechte dingen te doen in muizenhersencellen.
In onze waakhond-analogie zou dit vergelijkbaar zijn met het castreren van Rex’s vader zodat Rex nooit geboren kon worden. Een hond die niet bestaat, kan geen buurt terroriseren.
Het spannende was dat het voorkomen dat deze eiwitten werden aangemaakt, voorkwam dat de muizenhersencellen stierven door hun extra lange huntingtine-gen.
Uit deze experimenten concludeerden de onderzoekers dat de twee DNA/RNA-bindende eiwitten die ze bestudeerden mogelijk betrokken zijn bij de ziekte van Huntington. Verder suggereerden ze dat het verstoren van deze eiwitten nieuwe therapeutische mogelijkheden zou kunnen bieden voor de behandeling van de ziekte van Huntington.
Dus, wat betekent dit voor de ziekte van Huntington?
Het is spannend nieuws dat het verstoren van twee specifieke DNA/RNA-bindende eiwitten modellen van de ziekte van Huntington verbetert. Deze bevindingen helpen ons te begrijpen hoe de ziekte van Huntington leidt tot hersencelsterfte – wat mogelijk kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën die zo dringend nodig zijn voor de Huntington-gemeenschap.
En omdat de twee DNA/RNA-bindende eiwitten die de wetenschappers bestudeerden ook belangrijk zijn bij frontotemporale dementie en ALS, smeedt dit onderzoek een nieuwe link tussen de ziekte van Huntington en deze andere hersenaandoeningen. Ook al zijn deze andere ziekten momenteel net zo ongeneeslijk als de ziekte van Huntington, deze link betekent dat wetenschappers onderzoek dat is gedaan in de context van andere ziekten kunnen recyclen om een vliegende start te maken met het ontdekken wat er misgaat met deze eiwitten bij de ziekte van Huntington.
En het werkt beide kanten op – de ziekte van Huntington, waarvan de genetische oorzaak bekend is, kan nu worden gebruikt als model om de werking van deze DNA/RNA-bindende eiwitten te bestuderen op een manier die onderzoekers kan helpen andere ziekten te begrijpen.
Natuurlijk is het belangrijk om te onthouden dat vroege wetenschappelijke resultaten met een korreltje zout moeten worden genomen. Ten eerste bestudeerden de onderzoekers hier diermodellen van de ziekte van Huntington (geen mensen), dus er moet nog veel werk worden verricht om aan te tonen dat dezelfde eiwitten belangrijk zijn bij mensen. Ten tweede, zelfs als DNA/RNA-bindende eiwitten een belangrijke rol spelen bij menselijke Huntington, vereisen medicijnen die zich richten op deze eiwitten veel tijd en middelen om te ontwikkelen en zijn ze dus nog ver verwijderd van levensvatbare opties in de kliniek.
Niettemin vertegenwoordigen deze bevindingen een nieuwe onderzoekslijn – en een spannende kans voor onderzoekers uit verschillende ziektegebieden om elkaar te helpen – in onze pogingen om uit te zoeken hoe de ziekte van Huntington neuronen beschadigt en nieuwe therapeutische doelen te identificeren.
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
