Verven om het sterven te voorkomen? Methyleenblauw gunstig bij muizen met de ziekte van Huntington
Een donderslag bij heldere hemel – methyleenblauw kan de ziekte van Huntington bestrijden door eiwitklonters te voorkomen
Een van de kenmerken van de ziekte van Huntington is de vorming van eiwitklonters in hersencellen. Het is niet duidelijk of deze eiwitklompen ziekte veroorzaken, maar behandeling met een blauwe kleurstof die de klonters verstoort heeft nu aangetoond dat het begin van symptomen vertraagt in een HD-muismodel. Dus wat is de volgende stap voor dit medicijn dat de ogen en urine van patiënten blauw kleurt?
Iets ouds, iets blauw
Methyleenblauw is een kleurstof die veel toepassingen heeft. In de geneeskunde wordt het al meer dan 100 jaar gebruikt om aandoeningen te behandelen, van malaria tot urineweginfecties.
Een reden waarom het wordt gebruikt om zoveel dingen te behandelen, is misschien dat het veel biologische effecten heeft. Methyleenblauw kan werken als een antioxidant, cellen beschermen tegen oxidatieve schade, en er is bewijs dat het cellen kan helpen oude eiwitten op te ruimen die ze niet meer nodig hebben. Het kan ook voorkomen dat eiwitten aan elkaar kleven.
Volgens nieuw onderzoek in cellen, fruitvliegjes en muizen kan methyleenblauw ook het potentieel hebben om schade bij de ziekte van Huntington te helpen voorkomen. Deze studie suggereert dat methyleenblauw’s vermogen om eiwitklontering te blokkeren hier belangrijk is.
Een kleverige situatie
Om het probleem met kleverige eiwitten te begrijpen, gaan we terug naar de basis.
Waar komen eiwitten vandaan? Van een lekkere, sappige biefstuk, toch? Het is waar dat we eiwit uit ons dieet krijgen, maar ons lichaam breekt de eiwitten dan af in kleine bouwstenen, klaar om te worden samengevoegd tot de exacte eiwitten die we nodig hebben.
Om te beslissen hoe de bouwstenen weer samen te voegen tot alle chemische machines die ze nodig hebben om te functioneren, raadplegen onze cellen hun genen. Genen, die bestaan uit DNA, fungeren als recepten of instructies.
Het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt is een recept voor een eiwit genaamd huntingtine. Patiënten die een uitgebreide, of gemuteerde, vorm van het HD-gen dragen, produceren een uitgebreid, of mutant, huntingtine-eiwit.
We weten niet helemaal zeker hoe het uitgebreide huntingtine-eiwit precies schade veroorzaakt, maar een van zijn kenmerkende eigenschappen is dat het aan elkaar plakt en klonters eiwit vormt in de hersencellen van patiënten. Wetenschappers noemen de klonters ‘aggregaten’ omdat dat indrukwekkender klinkt.
Aggregaten van verschillende eiwitten worden gevonden bij patiënten met andere ziekten zoals Alzheimer en Parkinson. Dus als mutant huntingtine aggregaten vormt, en de aggregaten worden gevonden bij neurodegeneratieve ziekten, dan moeten de aggregaten de ziekte veroorzaken, toch?
Nou, als iemand je zou vertellen dat brandweerauto’s altijd bij branden worden aangetroffen, zou je ten onrechte concluderen dat brandweerauto’s branden veroorzaken. De waarheid is dat wetenschappers nog steeds niet begrijpen of de aggregaten de problemen veroorzaken, of dat ze simpelweg worden gegenereerd door stervende hersencellen.
Om de zaken te compliceren zijn er verschillende soorten aggregaten. Sommige zijn gemakkelijk op te lossen, terwijl andere moeilijk op te lossen zijn. Er stapelt zich bewijs op dat suggereert dat het de ongepaarde eiwitten en de kleinere, gemakkelijk oplosbare aggregaten zijn die echt de problemen veroorzaken bij HD. Die worden oplosbare aggregaten genoemd, terwijl de moeilijk oplosbare onoplosbare aggregaten worden genoemd.
Daar komt methyleenblauw – een blauwe kleurstof die de vorming van beide soorten aggregaten kan blokkeren.
Verdeeld vallen ze?
Onderzoekers in Californië, onder leiding van Prof Leslie Thompson, keken eerst naar mutant huntingtine-eiwit geïsoleerd in een reageerbuis, dat de neiging heeft om oplosbare en onoplosbare aggregaten te vormen. Ze ontdekten dat methyleenblauw niet alleen de vorming van aggregaten blokkeerde, maar ook reeds gevormde klonters verstoorde.
Deze afbraak van bestaande aggregaten, bovenop het voorkomen van nieuwe aggregaatvorming, kan goed nieuws zijn voor patiënten die al eiwitaggregaten in hun hersenen hebben.
Eiwitten in een reageerbuis zijn één ding, maar hoe zit het met hersencellen? Het volgende wat het team deed was methyleenblauw voeren aan neuronen gekweekt in een schaaltje, die een mutante kopie van het HD-gen hadden. Methyleenblauw blokkeerde mutant huntingtine van klonteren in de neuronen. De cellen overleefden ook beter met methyleenblauw-behandeling, een goed teken.
Een stapje hoger vroeg het team zich af wat er zou gebeuren als ze methyleenblauw zouden voeren aan fruitvliegjes die waren ontworpen om het HD-gen te dragen. Ze ontdekten dat neurodegeneratie in de vliegjes niet zo erg was als ze hen methyleenblauw voerden in een vroeg stadium. Het had echter geen echt effect als ze het introduceerden nadat ze volwassen waren geworden.
Volgende stop, muismodellen voor de ziekte van Huntington. De onderzoekers gebruikten R6/2-muizen, die heel snel ziek worden. Methyleenblauw stopte opnieuw de vorming van aggregaten en vertraagde het begin van bewegingsproblemen.
Het voorkwam de symptomen niet volledig, maar vervolgstudies in een langzamer progressief muismodel, dat menselijke HD meer benadert, zouden een duidelijker beeld kunnen geven.
Op zijn minst kan een medicijn dat mutant huntingtine-aggregaten verstoort ons veel vertellen over de rol die ze spelen bij ziekte.
Hoe zit het met mensen?
Het idee om methyleenblauw te bekijken als behandeling voor de ziekte van Huntington kwam niet uit het niets. In feite heeft deze merkwaardige kleurstof een… kleurrijke geschiedenis op het gebied van neurodegeneratie- en dementieonderzoek.
Methyleenblauw beïnvloedt ook de vorming van aggregaten bij de ziekte van Alzheimer, en een klinische studie gehouden in 2008 verraste de Alzheimer-onderzoeksgemeenschap toen enorme verbeteringen werden gerapporteerd bij patiënten die het medicijn namen.
Die opwinding nam enigszins af, omdat er geen nieuwe gegevens uitkwamen na de eerste studie.
Onlangs kondigde TauRx Therapeutics Inc. – het bedrijf achter de oorspronkelijke methyleenblauw-studie – de start aan van twee wereldwijde klinische studies met Alzheimer-patiënten met een ‘verbeterde’ versie van methyleenblauw. De nieuwe versie heet LMTXTM. Het wordt aangeprezen als hebbende een verbeterd vermogen om de hersenen te bereiken en minder bijwerkingen. Wat minder duidelijk is, is waarom het bedrijf niet doorging met een studie van dat medicijn, toen de oorspronkelijke studie zo succesvol leek.
Het ‘verbeterde’ medicijn is een stap in de goede richting, omdat het onduidelijk is of methyleenblauw de hersenen kan bereiken bij mensen wanneer het oraal wordt ingenomen.
Methyleenblauw heeft ook een merkwaardige eigenschap die het uniek moeilijk maakt om te testen door klinische studies.
Een belangrijk aspect van klinische studies is dat zowel onderzoekers als patiënten niet bevooroordeeld moeten zijn bij het vastleggen en rapporteren van symptomen. Om vooringenomenheid te vermijden zijn studies dubbelblind, wat betekent dat noch de onderzoeker noch de proefpersoon weet wie het echte medicijn neemt en wie de controle, of placebo.
Maar proefpersonen moeten methyleenblauw nemen totdat ze blauw zien – letterlijk! Omdat het een kleurstof is, kleurt methyleenblauw de urine en het oogwit blauw, waardoor het onmogelijk wordt om een geblindeerde studie uit te voeren. In de Alzheimer-studie was blauwe plas een duidelijk teken dat een patiënt het echte medicijn nam. Weten dat ze de actieve behandeling nemen kan patiënten zich beter laten voelen, vaak behoorlijk substantieel – het zogenaamde
Duidelijk zijn er uitdagingen om het hoofd te bieden voordat we kunnen zeggen dat methyleenblauw zal helpen bij de behandeling van de ziekte van Huntington. Dit medicijn wordt al lange tijd veilig gebruikt bij mensen, maar voor menselijke studies bij HD om de moeite waard te zijn, moeten we gegevens zien die bewijzen dat het medicijn in de menselijke hersenen komt en een niveau bereikt waarvan we zouden verwachten dat het effect heeft op aggregaatvorming.
Deze voorlopige resultaten gerapporteerd door de Californische onderzoeksgroep suggereren zeker dat het een medicijn is dat het waard is om na te streven voor het bestuderen van aggregatie en als mogelijke behandelingsaanpak, en de resultaten van de Alzheimer-studie zullen van veel belang zijn voor patiënten en families met de ziekte van Huntington.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
