Van muizen en mensen: diermodellen gebruiken om de ziekte van Huntington te bestuderen
Diermodellen van de ziekte van Huntington: wat vertellen ze ons over de ziekte en hoe kunnen ze helpen bij het ontwikkelen van nieuwe therapieën
Je lijkt meer op een muis dan je misschien denkt! Tegenwoordig kunnen wetenschappers HD bestuderen met behulp van ‘model’ muizen, vliegen, schapen en andere dieren. Maar hoe helpen deze modellen ons HD te begrijpen en te behandelen – en wat zijn de valkuilen van het vertrouwen op diermodellen?
Wat kunnen snorharen en staarten ons vertellen over HD?
Een groot deel van wat bekend is over HD kan worden herleid tot wetenschappelijke bevindingen uit dieronderzoek. Het creëren van modellen voor menselijke ziekten is echter een lastige taak voor wetenschappers. ‘Diermodellen’ zijn wat we dieren noemen die genetisch zijn aangepast om een gemuteerd ziektegen te bevatten dat symptomen van menselijke ziekten veroorzaakt. Deze modellen hebben geleid tot belangrijke ontdekkingen in de wetenschap en zijn zeer nuttig geweest bij het bestuderen van menselijke ziekten op kleinere schaal.
Er zijn veel dingen die diermodellen ons kunnen vertellen die onmogelijk zouden zijn, of veel te lang zouden duren, als we ons zouden beperken tot het bestuderen van mensen. Al het medische dieronderzoek wordt geregeerd door zeer strikte regels die goede welzijnsstandaarden waarborgen en lijden minimaliseren.
Hoeveel verschillende soorten dieren ons helpen bij het bestuderen van HD zou je kunnen verrassen. Veel dieren lijken verrassend veel op mensen, doordat ze dezelfde organen hebben die dezelfde functies op dezelfde manier uitvoeren. Interessant is dat bijna 90% van de medicijnen die worden gebruikt om dieren te behandelen hetzelfde zijn of zeer vergelijkbaar met die ontwikkeld om mensen te behandelen. Een ander voordeel van diermodellen is dat grote aantallen tegelijk bestudeerd kunnen worden. Wetenschappers kunnen geen experimenten uitvoeren op slechts één dier of mens, en het is veiliger om therapeutica te testen op grote aantallen dieren dan op mensen.
Hoe krijgen dieren HD?
Ondanks hun overeenkomsten met mensen ontwikkelen dieren de ziekte van Huntington niet van nature. Vooruitgang in genetische technologie heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van ’transgene’ diermodellen, die een gemuteerd ziektegen in hun DNA hebben ingevoegd, waardoor ze een ziekte ontwikkelen met enkele kenmerken van menselijke HD.
Gemuteerde genen worden ingevoegd met behulp van recombinant DNA-technologie – een techniek die lijkt op het maken van een legpuzzel waarbij de verschillende stukjes eigenlijk DNA zijn. Deze dieren krijgen de voltooide puzzel geïnjecteerd, die vervolgens wordt opgenomen in biologische cellen om ze om te zetten in “fabrieken” voor de productie van ongewone eiwitten. In het geval van HD worden de dieren krachtcentrales voor het produceren van gemuteerd huntingtine, het kenmerkende eiwit voor deze ziekte. Dit stelt wetenschappers in staat HD te modelleren op een manier die we kunnen bestuderen.
Naast het produceren van genetisch gewijzigde dieren kunnen wetenschappers enkele kenmerken van HD in dieren bestuderen door kunstmatige verwondingen te gebruiken van geïnjecteerde toxines, of operaties die bepaalde hersengebieden beschadigen die bij HD zijn aangetast zoals het striatum, om de bewegingsstoornissen te veroorzaken die bij patiënten worden gezien. Dit helpt onderzoekers begrijpen wat er vroeg in de ziekte gebeurt wanneer bepaalde hersengebieden beginnen af te nemen, maar het is een veel minder nauwkeurige manier om de ziekte te modelleren dan genetische manipulatie.
Vergeet de kleine niet
Niet alle modellen die wetenschappers gebruiken zijn harige dieren. Bij het bestuderen van HD kunnen we beginnen op het kleinste niveau – denk microscopisch! Celmodellen zoals gistcellen, en minder complexe dieren zoals fruitvliegen, bieden snelle en krachtige informatie voor wetenschappers bij het begrijpen van wat HD veroorzaakt. Vliegen delen bijvoorbeeld minstens 50% van het DNA met mensen en hebben volledig functionele hersenen, ingericht voor zicht, geur, leren en geheugen.
Deze eenvoudigere modellen stellen theorieën en medicijnen in staat om sneller getest te worden in een vroeg stadium van onderzoek. Ze vertellen echter niet het hele verhaal. Daarvoor moeten we blijven klimmen op de ladder in ons dierenrijk.
“Er bestaat eigenlijk niet zoiets als een ‘ziekte van Huntington-muis’ – hoewel je deze dieren soms zo beschreven hoort”
Het merendeel van het ziekteonderzoek heeft muizen gebruikt om vele redenen, waaronder hun beschikbaarheid, lage gebruikskosten, en omdat ze relatief gemakkelijk genetisch te veranderen zijn. We delen veel genen met onze harige kleine vrienden – ongeveer 99% van de menselijke genen heeft een muisequivalent.
Een van de eerste muismodellen ontwikkeld voor HD werd het R6/2 model genoemd. Dit model brengt een klein deel van het HD-gen tot expressie en ontwikkelt HD-symptomen binnen een week na de geboorte, en bezwijkt aan de ziekte na 4-5 maanden. Vergelijk dit met de normale muizenlevensduur van 2 jaar! Hoewel dit onderzoek sneller laat verlopen, maakt het de muizen zeer verschillend van de meeste HD-patiënten, waar de ziekte doorgaans laat in het leven begint.
Een ander type muismodel werd ontwikkeld, met als doel iets dichter bij de menselijke ziekte te komen. Deze worden knock-in muizen genoemd. Hier kunnen wetenschappers specifieke gebieden van het HD-gen vervangen (of ‘knock in’) door menselijke kopieën. In het geval van HD wordt het ongewoon lange ‘CAG repeat’ DNA-stuk geïntroduceerd dat de oorzaak is van HD bij mensen.
Deze knock-in muizen ontwikkelen mildere symptomen die vrij langzaam vorderen, maar hun nauwere genetische gelijkenis met menselijke HD-patiënten maakt ze een waardevol hulpmiddel om de vroege gebeurtenissen te begrijpen die door de mutatie worden veroorzaakt.
Andere knaagdiermodellen omvatten de YAC en BAC muizen die extra stukken DNA hebben die cellen vertellen het volledige menselijke huntingtine-eiwit te maken. En nu hebben we ook ratmodellen van HD. Elk model kan ons extra informatie geven, zolang de eigenaardigheden van de soort en de specifieke genetische manipulatie in gedachten worden gehouden.
Ken je grenzen
Ondanks hun bruikbaarheid voor het testen van medicijneffectiviteit zijn er veel verschillen tussen dieren en mensen, wat dingen kan compliceren voor wetenschappers. Bijvoorbeeld, hoewel er significante hersenkrimp wordt gezien bij HD-muizen, zijn hun hersenen duidelijk anders aangetast dan die van menselijke patiënten. Muizenhersenen tonen weinig bewijs van het afsterven van neuronen, en alleen later in de ziekte. Dit staat in contrast met menselijke HD, waar veel neuronen in belangrijke hersengebieden afsterven tegen de tijd dat symptomen beginnen.
Een ander probleem is dat deze kleinere modellen HD-symptomen die bij mensen worden gezien niet volledig nabootsen. Bijvoorbeeld, menselijke HD-patiënten tonen doorgaans ‘chorea’ of onwillekeurige dansachtige bewegingen, terwijl diermodellen dat niet doen. Wetenschappers moeten slimme manieren bedenken om bewegingsproblemen bij dieren te meten, zoals testen hoe goed dieren rennen op een draaiende stang – zoals een houthakker die probeert op een draaiende boomstam te blijven. De muizen met de HD-mutatie vallen er sneller af, wat aangeeft dat ze wel bewegingsproblemen hebben, ook al krijgen ze geen chorea. Wetenschappers kunnen dit soort tests en ‘puzzels’ gebruiken om gedrag en denkvermogen bij dieren te bekijken.
Deze verschillen tonen iets heel belangrijks aan, dat vaak over het hoofd wordt gezien: er bestaat eigenlijk niet zoiets als een ‘ziekte van Huntington-muis’, hoewel je deze dieren soms zo beschreven hoort. Sommige modellen zijn nauwkeuriger dan andere, maar geen enkel is perfect. In feite is het enige ‘perfecte’ model een echte mens met de HD-mutatie.
Vanwege deze tekortkomingen van diermodellen is het niet verrassend dat de meeste medicijnen die werken bij muizen niet werken wanneer ze bij mensen worden getest. Het is relatief gemakkelijk om verschillende medicijnen in de hersenen van kleinere diermodellen zoals muizen te injecteren. Dit is vaak een reden dat HD-families horen over veel veelbelovende therapeutica die nooit lijken te werken bij mensen. Hoewel behandelingen goed kunnen werken bij laboratoriummuizen, is het krijgen van medicijnen in grotere menselijke hersenen een bijzonder probleem voor HD-behandelingen.
Gezien deze problemen met muismodellen, wat kunnen wetenschappers doen? Een mogelijke manier om beter te voorspellen wat bij mensen zal werken is zich te wenden tot grotere modellen zoals schapen, varkens en apen, die menselijke HD mogelijk nauwer kunnen nabootsen.
Waarom schapen?
Schapen hebben grote hersenen en zijn verrassend slim! Wetenschappers in Australië, Nieuw-Zeeland en het VK hebben een genetisch gemodificeerd schapenmodel ontwikkeld, in de hoop te bestuderen hoe de ziekte van Huntington mensen beïnvloedt en hoe we een groot brein zouden kunnen behandelen. De hersenstructuur en gedragingen van schapen lijken opmerkelijk veel op die van mensen. Ze zijn bijvoorbeeld expressief, herkennen gezichten en hebben een lang geheugen. Dit heeft onderzoekers in staat gesteld cognitieve tests te ontwikkelen vergelijkbaar met die gegeven aan mensen om de volledige progressie van HD te bestuderen. Het nadeel is dat schapenonderzoek veel langzamer is dan muizenonderzoek: de eerste HD-modelschapen werden geboren in 2007 en in 2012 hadden de schapen nog steeds geen duidelijke tekenen van HD!
Wie bracht de dierentuin mee?
Het gebruik van primaten zoals het HD Rhesus apenmodel pakt enkele van deze problemen aan, deels omdat ze genetisch en fysiek zeer dicht bij mensen staan. Apen hebben hersenen die zeer vergelijkbaar zijn met die van mensen, waardoor ze een zeer nuttig model zijn, maar ze brengen hoge kosten en hun eigen ethische problemen met zich mee. Ze lijken enkele van de karakteristieke kenmerken van HD na te bootsen die bij mensen voorkomen, zoals hersenkrimp en motorische stoornissen vergelijkbaar met wat bij menselijke patiënten wordt gezien.
Van de kooi naar het ziekbed
We hopen dat dit overzicht helpt uitleggen hoe en waarom diermodellen ons kunnen helpen HD te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Onderzoekers geloven dat deze modellen een cruciale stap zijn op de weg naar het creëren van effectieve behandelingen voor mensen. Geen enkel is perfect, maar door een beeld op te bouwen met informatie verzameld uit verschillende modellen voor de ziekte van Huntington, kunnen we uitzoeken welke ontdekkingen en medicijnen het beste zouden kunnen zijn om te testen in het belangrijkste ‘modeldier’ van allemaal: mensen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
