‘Geïnduceerde’ stamcellen maken spannende vooruitgang

Stamcellen zijn een bron van grote opwinding voor patiënten die lijden aan ziekten veroorzaakt door het afsterven van cellen in het lichaam – zoals de ziekte van Huntington. Maar het venijn zit in de details, en het daadwerkelijk gebruiken van deze krachtige cellen om HD-patiënten te helpen is een complex probleem. Nu hebben twee nieuwe studies stamcellen als onderzoeksinstrument verder gebracht en bewezen dat het mogelijk is – in cellen in een kweekschaaltje – om de mutatie die HD veroorzaakt te corrigeren.

Stamcel opfrisser

Alle mensen begonnen als één bevruchte eicel, die zich herhaaldelijk deelt tot ongeveer 50 biljoen cellen in het volwassen menselijk lichaam. Elke cel heeft zijn eigen eigenschappen – spiercellen functioneren heel anders dan huidcellen, enzovoort. De speciale eigenschappen van elk celtype bepalen welke functies die cel kan uitvoeren.

Jarenlang geloofden wetenschappers dat alleen een zeer speciaal type cel – een stamcel genoemd – in staat was om te delen en verschillende soorten cellen in ons lichaam te vormen. De meest voor de hand liggende bron van deze cellen waren embryo’s in een vroeg stadium, waar ze normaal gesproken worden gevonden. Hoewel deze ‘embryonale stamcellen’ extreem krachtig waren – waardoor wetenschappers nieuwe cellen zoals hersencellen in het lab konden kweken – was hun gebruik ethisch en juridisch moeilijk omdat ze de vernietiging van embryo’s vereisten.

In 2006 veranderde alles wat we over stamcellen weten, toen Shinya Yamanaka ontdekte dat het mogelijk was om elke volwassen cel te ‘herprogrammeren’ tot een stamcel. Plotseling was het niet meer nodig om embryo’s te vernietigen om stamcellen te creëren – we konden simpelweg een klein huidmonster nemen en cellen uit de huid herprogrammeren tot stamcellen. Wetenschappers zijn behoorlijk goed geworden in het kweken van neuronen, spiercellen en andere cruciale celtypen die beschadigd zijn bij verschillende ziekten uit stamcellen, zodra ze die hebben.

Deze geherprogrammeerde cellen worden geïnduceerde pluripotente stamcellen genoemd, of iPS-cellen.

Onze stamcel-primer besprak eerder de opwinding en moeilijkheden van stamcelonderzoek voor de ziekte van Huntington.

Stamcellen van HD-patiënten

In een artikel dat zojuist is gepubliceerd in het enigszins vreemd genaamde tijdschrift ‘Cell Stem Cell’, heeft een samenwerkende groep wetenschappers een set van deze geïnduceerde pluripotente stamcellen van HD-patiënten gemaakt en bestudeerd.

De groep wetenschappers keek naar hoe de cellen zich in het lab gedroegen. Tientallen jaren werk heeft gesuggereerd dat cellen van HD-patiënten abnormaal zijn, maar niemand heeft ooit eerder stamcellen op dit detailniveau kunnen bestuderen, omdat ze zo moeilijk te verkrijgen waren.

Het blijkt dat de nieuwe stamcellijnen die zijn gecreëerd van patiënten met de ziekte van Huntington zich inderdaad anders gedragen dan stamcellen die zijn gecreëerd van mensen zonder HD. De belangrijkste verschillen waren hoe de cellen genen aan- en uitzetten en hoe ze energie produceerden.

Deze cellulaire symptomen komen grotendeels overeen met de waarnemingen die wetenschappers hebben gedaan in andere soorten cellen met de Huntington-mutatie, wat suggereert dat deze nieuwe stamcellen een echt nuttig hulpmiddel zullen zijn om te begrijpen hoe de mutatie de functie van cellen verandert, wat uiteindelijk leidt tot hun vroege dood bij HD.

Wat is het nut hiervan? Wat kunnen patiënten met de ziekte van Huntington verwachten van deze nieuwe cellijnen? De belangrijkste bijdrage van HD-patiënt stamcellen is het verschaffen van een model voor wetenschappers die de ziekte bestuderen.

Stel je voor dat je een farmaceutisch bedrijf bent dat gelooft dat je nieuwe medicijn cellen zal helpen om beter om te gaan met de Huntington-mutatie en langer gezond te blijven. Nu kun je, dankzij deze nieuwe stamcellen, je medicijn testen in hersencellen gemaakt van echte HD-patiënten, in plaats van cellen van een muis of een worm. Hopelijk zal dit veel nauwkeurigere resultaten opleveren – en ons helpen om alleen echt effectieve medicijnen bij mensen te testen.

Celvervanging?

Een droom voor veel onderzoekers en mensen die leven met de ziekte van Huntington is dat we op een dag verloren cellen kunnen vervangen door nieuwe – waardoor we symptomen van degeneratieve ziekten kunnen stoppen, of misschien zelfs omkeren.

Het kweken van nieuwe cellen om de verloren cellen bij een ziekte te vervangen staat bekend als celvervangende therapie, en het is een van de redenen voor alle opwinding rond stamcellen. Sommige onderzoekers geloven dat het transplanteren van stamcellen in de beschadigde delen van de hersenen van HD-patiënten de cellen zou kunnen vervangen die tijdens het verloop van de ziekte afsterven.

Grote wetenschappelijke uitdagingen moeten worden overwonnen voordat celvervangende therapie zou kunnen werken. Ten eerste, welke cellen moeten we in de hersenen van mensen plaatsen? Uiteraard willen we de stervende hersencellen vervangen door meer hersencellen, niet door huidcellen of spiercellen. Dus waar halen we meer hersencellen vandaan, en hoe zorgen we ervoor dat ze genetisch ‘matchen’ met de patiënt?

Dit is waar deze nieuwe ‘geïnduceerde’ stamcellen om de hoek komen kijken; voor het eerst zouden we theoretisch een huidmonster kunnen nemen van een HD-patiënt, de cellen herprogrammeren tot stamcellen of neuronen, en deze stamcellen in de hersenen van de patiënt zelf injecteren. Als het zou werken, zou dit een fantastische optie zijn omdat de cellen een exacte genetische match zouden zijn voor de patiënt.

Recente experimenten met ratten suggereren dat op deze manier geïnjecteerde stamcellen nieuwe hersencellen kunnen vormen die lijken te integreren in de hersenen en ratten helpen te herstellen van hersenschade.

De HD-mutatie corrigeren

Oplettende lezers hebben misschien een probleem opgemerkt – de mutatie die HD veroorzaakt is aanwezig in elke cel van ons lichaam, inclusief onze huidcellen en alle stamcellen die we daarvan maken. Dus zelfs als we met succes de technische uitdagingen van het afleveren van stamcellen in de hersenen aanpakken, zitten we nog steeds met nieuwe neuronen die dezelfde mutatie hebben die HD in eerste instantie veroorzaakt!

De ideale oplossing voor dit probleem zou zijn als we de stamcellen van HD-patiënten konden ‘repareren’ door de mutatie die HD veroorzaakt te verwijderen, terwijl de cellen in een schaaltje groeien. Er zijn enkele zeer nieuwe technieken om precies dit te doen – we hebben eerder een technologie besproken, genaamd zinkvingersnucleasen. Maar deze technologieën zijn nieuw en waarschijnlijk nog vele jaren verwijderd van toepassing bij HD-patiënten.

Een groep wetenschappers onder leiding van Lisa Ellerby van het Buck Institute for Research on Aging overwoog een andere aanpak van dit probleem. Het maken van precieze veranderingen in de genen van stamcellen die in een schaaltje groeien is veel, veel gemakkelijker dan het DNA van levende mensen veranderen. In feite wordt het proces routinematig gebruikt om de genetisch gemodificeerde muizen te maken die worden gebruikt om biologie en geneeskunde te bestuderen in laboratoria over de hele wereld.

De groep van Ellerby deed een zeer eenvoudig experiment – ze gaven stamcellen van een Huntington-patiënt een beetje extra DNA dat hen vertelde hoe ze een normaal, in plaats van gemuteerd, HD-gen moesten maken.

De efficiëntie van deze procedure is extreem laag: van 5 miljoen behandelde cellen, gebruikten slechts 2 cellen het extra DNA om de juiste correctie te maken. Maar door een gloeiende marker te gebruiken om die cellen te labelen die daadwerkelijk de correctie maakten, konden ze worden geïsoleerd en gekweekt.

Deze simpele genetische truc stelde Ellerby en haar groep in staat om een geweldige reeks vergelijkingen te maken. Ze konden vragen stellen zoals: wat is het verschil tussen een cel met een HD-mutatie en precies dezelfde cel met de mutatie gecorrigeerd? Haar team, net als het stamcelconsortium, keek naar de tientallen jaren werk aan HD in cellen en onderzocht wat er gebeurde met HD-cellen die waren ‘gerepareerd’. Deze analyse onthulde dat sommige afwijkingen in HD-cellen kunnen worden gecorrigeerd door de HD-mutatie te repareren.

Probleem opgelost?

Dit levert belangrijke informatie op voor wetenschappers die de ziekte van Huntington bestuderen. Maar het zou net zo belangrijk kunnen zijn voor het oplossen van het behandelingsprobleem: hoe maken we nieuwe cellen geschikt voor het vervangen van verloren cellen bij HD?

Als we nu terugkomen op dit probleem, zien we dat het nu in theorie mogelijk is om huidcellen van een HD-patiënt te herprogrammeren tot stamcellen. Die stamcellen zouden dan genetisch ‘gecorrigeerd’ kunnen worden, waarbij de mutatie die HD veroorzaakt uit hun genoom wordt verwijderd. Implantatie van die genetisch gemodificeerde cellen zou, in theorie, nieuwe neuronen in de hersenen van de patiënt laten groeien, vrij van de HD-mutatie.

Hier bij HDBuzz zijn we blij met de snelheid van deze vooruitgang in stamcellen en de mogelijkheden voor HD-behandelingen. Maar we beseffen ook dat het ontwikkelen van deze opmerkelijke doorbraken tot behandelingen voor HD nog steeds een zeer lang en moeilijk proces zal zijn – in feite veel moeilijker dan het ontwikkelen van een traditioneel medicijn.

Het afleveren van genetisch gemodificeerde cellen in de hersenen van levende patiënten is zeer riskant en zal met grote voorzichtigheid moeten worden benaderd. Er zijn waarschijnlijk nog vele jaren van steeds geavanceerdere laboratoriumproeven nodig voordat deze behandelingsmethode op grote schaal bij mensen kan worden gebruikt.

Op veel kortere termijn zullen deze belangrijke vooruitgangen in iPS-cellen waarschijnlijk zeer nuttige hulpmiddelen zijn om de ziekte van Huntington te begrijpen en het medicijnontwikkelingsproces te stroomlijnen. Ondertussen bewegen stamcellen als behandelingen zich langzaam door de pijplijn van therapieën in ontwikkeling voor HD. Terwijl andere behandelingen met kortere tijdslijnen door trials gaan, is het cruciaal om te beginnen met de ontwikkeling van deze langere termijn maar extreem veelbelovende technologieën.

Meer informatie

• Originele publicatie van het HD iPSC Consortium in Cell Stem Cell (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Originele publicatie door An, Ellerby en collega’s in Cell Stem Cell over correctie van het genetische defect in HD-stamcellen (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Ons overzicht van het stamcelonderzoek voor HD-patiënten
• Zinkvingersnucleasen, een mogelijke manier om DNA-mutaties te corrigeren
• Stamcelneuronen: de juiste verbindingen maken