Interview: CHDI’s wetenschappelijke team

De 2012 Huntington’s Disease Therapeutics Conference bracht een flinke dosis nieuws, opwinding en optimisme voor mensen die wanhopig wachten op effectieve behandelingen voor HD. HDBuzz interviewde enkele van de leidende wetenschappelijke geesten achter de organisator van de Conference, CHDI Foundation, Inc.

Wat is CHDI?

Het blijft voor ons een voortdurende verrassing dat veel mensen uit HD-getroffen families nog nooit van CHDI hebben gehoord, gezien het feit dat zij verreweg de grootste financier zijn van onderzoek naar de ziekte van Huntington wereldwijd.

CHDI’s structuur en missie zijn zeer ongebruikelijk – niet alleen binnen de ziekte van Huntington, maar op elk onderzoeksgebied. In veel opzichten lijkt CHDI op een commercieel farmaceutisch bedrijf – het heeft een managementstructuur, heeft een pijplijn van ’targets’ en heeft wetenschappers in dienst die medicijnen ontwikkelen, velen met ervaring in de farmaceutische industrie. Toch is CHDI een non-profitorganisatie, volledig gefinancierd door donaties, zonder de noodzaak om financieel rendement aan aandeelhouders te leveren. CHDI’s hoofdmotivatie is tijd, niet geld. Uniek is dat CHDI zich volledig toelegt op het ontwikkelen van behandelingen voor één ziekte – Huntington’s – en, even ongebruikelijk, heeft geen eigen fysieke laboratoria, maar stuurt HD-onderzoek aan door samenwerkingen met academische en commerciële onderzoekers.

Ons interview op de 2011 Conference behandelde CHDI’s ongebruikelijke opzet in detail. Dit jaar wilden we ons concentreren op wat er nieuw is en het voelbare gevoel van opwinding op de 2012 Conference rond aankomende trials van nieuwe medicijnen voor HD.

Een spannende tijd voor medicijnen

Zoals onze tweets en verslagen van de Conference laten zien, is er een echt gevoel dat 2012 het begin zal markeren van een nieuw tijdperk in de ontwikkeling van medicijnen voor de ziekte van Huntington. Verschillende langverwachte menselijke trials van gen silencing worden gepland, en CHDI’s parallelle inspanningen om nieuwe medicijnen te produceren die specifiek gericht zijn op verschillende problemen in HD zijn dramatisch vooruitgegaan.

We begonnen door Robert Pacifici, CHDI’s Chief Scientific Officer, te vragen wat er anders was aan deze aankomende trials ten opzichte van wat we eerder hebben gezien. Drie dingen maken hem optimistisch, antwoordde hij. “Het eerste is het aantal kansen op succes. We hebben veel dingen in de pijplijn die in een zeer gevorderd stadium zijn. Het tweede is diversiteit. Als we ons alleen op één benadering zouden richten, zou ik echt nerveus zijn, maar dat doen we niet – er is diversiteit.”

Pacifici en zijn chemie- en biologieleiders, Celia Dominguez en Ignacio Muñoz-Sanjuan, zijn terecht trots op de medicijnen die ze zorgvuldig hebben ontworpen en getest. Eén ding dat de volgende generatie experimentele medicijnen onderscheidt, is dat ze specifiek voor de ziekte van Huntington zijn ontworpen in plaats van aangepast van andere ziekten – of zoals Dominguez het stelt, “deze moleculen werden vanaf het begin handgemaakt voor HD.”

De derde verandering waar CHDI op mikt, gaat naar de kern van wat onderzoekers motiveert om een klinische trial uit te voeren. “We hebben dingen zo ontworpen dat er alle kans op succes is – maar als ze falen”, zegt Pacifici, “zijn ze nog steeds informatief. Alles gaat een definitief resultaat geven.”

Dat vereist twee fundamentele aanpassingen in de manier waarop trials worden uitgevoerd. Ten eerste moet er uitputtend testen van het medicijn plaatsvinden voordat het een menselijke trial bereikt, om er zeker van te zijn dat het doet wat het hoort te doen. Ten tweede moet de trial zo worden ontworpen dat de resultaten zinvol zijn, of ze nu positief of negatief zijn.

Gezien de financiële en tijdkosten van trials, zegt Pacifici, is het niet genoeg om een negatief resultaat te krijgen en niet te weten waarom. CHDI’s trial-ontwerpen gebruiken drie lagen van ‘biomarkers’ om de effecten van een medicijn te volgen vanaf het raken van zijn target tot het hebben van een “betekenisvol biologisch effect” op de ziekte. “Het is nog steeds mogelijk, zelfs met die drie dingen, dat het medicijn Huntington’s niet verhelpt, maar als ik weet dat ik het target heb geraakt, en het verhelpt HD niet, weet ik dat dat target er een is om van weg te lopen.”

Als voorbeeld van CHDI’s benadering noemt Pacifici caspase-6, een enzym dat belangrijk wordt geacht voor het knippen van het gemuteerde huntingtin-eiwit in giftige fragmenten. CHDI werkte intensief om het enzym te bestuderen en medicijnen te ontwikkelen om zijn activiteit te verminderen. Maar hoe meer ze ontdekten, hoe minder veelbelovend het leek als behandelbenadering, en de moeilijke beslissing werd genomen om het programma stop te zetten. Maar CHDI liep niet zomaar weg van caspase-6, wijst Pacifici erop. “We zorgden ervoor dat we het project goed afsloten en we publiceren onze bevindingen, zodat iedereen die geïnteresseerd was het kon oppakken. We laten ons graag ongelijk bewijzen.”

Een nieuwe benadering

Met gen silencing en spannende medicijnen zoals fosfodiësterase (PDE) remmers en KMO remmers die snel richting klinische trials gaan, als CHDI een gewoon farmaceutisch bedrijf was, zou dit misschien het moment zijn om de inspanningen om nieuwe targets te ontdekken en nieuwe moleculen te ontwikkelen te pauzeren. In plaats daarvan heeft de Foundation net een nieuwe benadering van het probleem van het bestuderen en ontwikkelen van behandelingen voor HD onthuld – met behulp van systeembiologie.

Keith Elliston is CHDI’s nieuw benoemde Vice President for Systems Biology. “Biologische systemen,” legt Elliston uit, “hebben een bepaalde aard die je niet kunt begrijpen door naar afzonderlijke onderdelen één voor één te kijken. We moeten naar de verzameling onderdelen als geheel kijken, in plaats van naar individuele componenten.”

Het klinkt zo logisch dat we ons kort afvragen waarom iemand het anders zou doen. Elliston schakelt over naar geschiedenismodus. “De moleculaire biologierevolutie veranderde fundamenteel de manier waarop we over biologie denken. Het bracht ons van een staat waarin we naar hele systemen keken zoals ze functioneren, naar waar we ze konden afbreken tot hun atomaire componenten. Maar het is heel duidelijk dat biologische systemen veel complexer zijn dan dat.”

Oké, maar is de ziekte van Huntington niet in principe een eenvoudig probleem – een enkele genetische stottering die de dood van hersencellen veroorzaakt? Niet helemaal, zegt Elliston. Een cel met de HD-mutatie heeft “zijn aard veranderd – hij is niet dood, hij leeft nog, maar hij is fundamenteel veranderd. De uitdaging is om erachter te komen hoe hij is veranderd, en dan hoe we het systeem terug kunnen duwen naar een gunstiger toestand”.

Elliston gelooft dat systeembiologie een nieuwe manier van benadering van medicijnontwikkeling biedt. “Conventionele wijsheid zegt dat als we een medicijn maken dat een enkel punt in het systeem verandert, we de manier waarop het systeem werkt kunnen veranderen. Maar medicijnen hebben veel verschillende effecten, en het kan de verzameling effecten zijn die het systeem de ene of andere kant op duwen.”

In zekere zin lijkt systeembiologie dus te gaan over het beseffen dat we altijd al met systemen hebben gewerkt, misschien zonder het te beseffen. Elliston heeft een mooie analogie. “Als ik een speld neem en die tegen een ballon duw, laat ik hem knappen. Als ik een hand neem en op veel punten duw, verandert hij van vorm. Het is hetzelfde met biologie. Hoe zachter ik duw, hoe waarschijnlijker het is dat ik het van de ene toestand naar de andere beweeg.”

Openheid en delen zijn belangrijke aspecten van CHDI’s beweging richting systeembiologie. De Foundation heeft veel academische en industriële partners, en wil bruggen slaan waar die traditionele manieren van werken niet altijd goed uitpakken. “Het belangrijkste dat CHDI kan doen is de database bouwen – wat zijn de juiste modellen die we nodig hebben, wat zijn de mechanismen van de ziekte – wanneer we deze dingen samenbrengen en inpakken, kunnen we in principe HD-programma’s in de hele farmaceutische industrie op gang brengen, omdat we de biologie hebben gedaan.”

“Big pharma”

Het was een gemengd jaar voor de farmaceutische industrie en de ziekte van Huntington. HD-families waren begrijpelijkerwijs teleurgesteld toen Novartis aankondigde dat ze de stekker uit hun neurodegeneratieve ziekteprogramma trokken, inclusief hun HD-werk.

Ondertussen kondigde een andere medicijnreus, Pfizer, geweldige voorlopige resultaten aan van hun samenwerking met CHDI, om PDE-medicijnen te ontwikkelen om het functioneren van de synaptische verbindingen tussen neuronen te verbeteren. Pfizer plant nu een medicijntrial die al in 2013 zou kunnen beginnen.

Pacifici blijft positief over de soms onvoorspelbare betrokkenheid van commerciële farmaceutische bedrijven bij HD-onderzoek. “Omdat CHDI de luxe heeft van de lange termijn en de financiële middelen,” zegt hij, “kunnen we erboven uitstijgen. Het is teleurstellend wanneer een bedrijf dingen deprioritiseert, maar onze strategie is geweest om ervoor te zorgen dat niets wat op het kritieke pad ligt buiten onze controle is.”

Van kleine zaadjes

CHDI heeft zichzelf dit jaar opnieuw uitgevonden met een nieuw logo – een boom gemaakt van verbonden structuren – die de chemie van medicijnmoleculen vertegenwoordigt, of mogelijk Elliston’s biologische systemen. Het is een toepasselijk beeld, omdat de zaailingen die CHDI de afgelopen zeven jaar heeft geplant en gekoesterd vaak kwetsbaar en moeilijk te cultiveren zijn gebleken. Maar er is een echt gevoel, zowel binnen de Foundation als in de wereldwijde gemeenschap van HD-onderzoekers, dat hun inspanningen beloond zullen worden en alle reden om te geloven dat de aankomende trials van medicijnen “specifiek ontworpen met HD in gedachten” vruchten zullen afwerpen. Of, op zijn minst, wat beschutting bieden tegen de storm.

Meer informatie

• Ons 2011 interview met CHDI’s management