Nieuwe analyse suggereert dat ‘kleine’ CAG-lengte er toch niet toe doet
Grootte is niet alles: nieuw onderzoek suggereert dat alleen iemands grote CAG-aantal, niet het kleine, de ZvH-aanvang beïnvloedt
De ziekte van Huntington ontstaat wanneer een van onze twee kopieën van het ZvH-gen groter is dan normaal. Over de rol van de kleinere kopie is veel gediscussieerd. Een nieuwe analyse van een enorme dataset suggereert nu dat de kleine ‘CAG-herhalingslengte’ geen invloed heeft op wanneer ZvH-symptomen beginnen.
Wat is herhalingslengte?
Toen de genetische afwijking die de ziekte van Huntington veroorzaakt in 1993 werd ontdekt, was een van de opvallende zaken dat het niet zomaar een alledaagse spelfout was.
De meeste genetische ziekten worden veroorzaakt door fouten van één letter in onze genetische code – slechts één chemische ‘base’ die ons DNA vormt is veranderd, toegevoegd of verwijderd.
Maar bij de ziekte van Huntington is de verandering meer als een chemische ‘stotter’. Aan het begin van het ZvH-gen wordt een reeks letters – CAG – meerdere keren herhaald – meestal tussen de tien en twintig keer. Het team dat de mutatie ontdekte, merkte op dat iedereen met de ziekte van Huntington een ongewoon groot aantal CAG’s op een rij had – in alle gevallen zesendertig of meer.
Iedereen heeft twee ZvH-genen
We hebben allemaal twee kopieën van het ZvH-gen – één geërfd van mama, de andere van papa. En één verlengde kopie is al genoeg om ZvH te veroorzaken.
We noemen het aantal CAG’s in elke kopie van het ZvH-gen de CAG-herhalingslengte, en iedereen heeft twee ZvH CAG-herhalingslengtes.
De meeste mensen hebben twee ‘normale’ herhalingslengtes. De meeste mensen met ZvH, of die ZvH zullen krijgen, hebben één ‘normale’ en één verlengde herhalingslengte. En een zeer klein aantal mensen heeft daadwerkelijk twee verlengde herhalingslengtes.
Grootte doet ertoe
Voordat we ingaan op wat er nieuw is, laten we kort kijken naar wat er niet is veranderd.
Kort na de ontdekking van de mutatie realiseerden onderzoekers zich dat mensen die op jonge leeftijd ZvH ontwikkelden, meestal langere herhalingslengtes hadden in hun grote ZvH-gen.
Na zorgvuldig onderzoek bleek dat de grotere herhalingslengte een belangrijke factor was bij het bepalen van zowel wanneer symptomen begonnen als hoe snel ze vorderden. Hoe groter het CAG-aantal, hoe jonger de ziekte waarschijnlijk zou beginnen.
De relatie was echter niet perfect – voor de meeste mensen kon de herhalingslengte niet worden gebruikt om te voorspellen wanneer symptomen zouden kunnen beginnen. Er was nog steeds veel variatie die niet te wijten was aan de grootste van de twee CAG-aantallen.
We proberen al jaren te achterhalen wat die variatie veroorzaakt. Is het dieet, levensstijl, medicijnen, of effecten van andere genen dan het ZvH-gen? Tot nu toe weten we het nog steeds niet zeker.
De kleine herhalingslengte
“We zijn terug bij een eenvoudige situatie: iemands grotere CAG-aantal beïnvloedt het begin, maar de kleinere lijkt er niet toe te doen.”
Natuurlijk hebben onderzoekers zich afgevraagd of verschillen in de kleinere van iemands twee CAG-aantallen zouden kunnen verklaren waarom mensen met hetzelfde ‘grote’ CAG-aantal symptomen kunnen krijgen op totaal verschillende leeftijden. Maar toen verschillende teams keken naar het effect van het kleine CAG-aantal, kregen ze verschillende resultaten.
In 2009 keek een Nederlands team naar gegevens van bijna duizend patiënten die waren ingeschreven in de enorme REGISTRY-studie. Zoals verwacht ontdekten ze dat de grotere CAG-herhalingslengte de belangrijkste factor was die bepaalde wanneer iemand symptomen van ZvH ontwikkelde. Geen verrassing daar.
Maar toen ze het effect van het kleine CAG-aantal onderzochten, vonden ze iets ongewoons. Voor de meeste mensen bleek het goed te zijn voor de hersenen als het kleine CAG-aantal bijzonder klein was. Maar voor mensen met een bijzonder hoge ‘grote CAG’ was het tegenovergestelde waar – het was beter als het andere CAG-aantal aan de hoge kant van normaal was.
Dus, als iemands grotere CAG-nummer 41 was, leek het beter als hun andere CAG-nummer 12 was in plaats van 20. Maar als hun grotere CAG zeer hoog was – zeg 60 of 70 – dan leek het om de een of andere reden beter als het andere CAG-nummer 20 was in plaats van 12.
Vreemd – maar ogenschijnlijk overtuigend bewijs dat beide CAG-aantallen belangrijk waren.
Niet zo snel!
Als je moeite hebt om dit allemaal te begrijpen met kleine getallen, grote getallen – ontspan! Want dankzij een nieuwe studie die zojuist is gepubliceerd in het tijdschrift Neurology, is alles veel eenvoudiger geworden.
Een team van onderzoekers onder leiding van Prof Jim Gusella van Massachusetts General Hospital in Boston voerde een nog grotere studie uit, met meer dan 4.000 mensen uit de REGISTRY-, COHORT- en PREDICT-studies. Deze nieuwe studie omvatte alle gegevens uit de studie van 2009 – en ook veel nieuwe gegevens.
Gusella wilde helemaal opnieuw beginnen, dus liet hij zijn team alle statistische modellen die eerder waren gebruikt in twijfel trekken.
Wat ze vonden is een beetje technisch maar best interessant. Wanneer statistici gegevens analyseren, moeten ze bepaalde aannames doen, zodat ze wiskundige formules kunnen gebruiken om voorspellingen te doen. Meestal is dat OK, omdat grote hoeveelheden gegevens zich meestal gedragen zoals verwacht.
Maar in dit geval ontdekten ze dat één aanname die ze hadden gemaakt niet correct was. In het bijzonder realiseerden ze zich dat één ongewone patiënt – met één zeer groot CAG-aantal van 120, en één zeer klein aantal van 11, verantwoordelijk was voor het schijnbare algemene effect van het kleine CAG-aantal!
Toen ze de gegevens opnieuw analyseerden zonder die ene persoon, vonden ze geen effect van het kleine CAG-aantal. De enige factor die het begin van symptomen beïnvloedde was de grotere CAG-herhalingslengte.
Helemaal opnieuw beginnen
Bezorgd dat één persoon zo’n misleidend effect had op een steekproef van bijna duizend proefpersonen, begon Gusella’s team met het ontwerpen van een beter statistisch model om naar hun grote dataset te kijken, dat minder zou worden beïnvloed door enkele extreme gevallen.
Wat ze vonden was eigenlijk heel geruststellend. Er was geen effect van de kleine CAG-herhalingslengte, en ook geen bewijs dat de kleine en grote herhalingslengtes kunnen interacteren.
Zelfs bij de tien proefpersonen met twee abnormaal verlengde CAG-aantallen was de enige factor die de aanvangsleeftijd beïnvloedde de grootste van de twee aantallen.
Dus we zijn terug bij een relatief eenvoudige situatie: de grote CAG-herhalingslengte beïnvloedt wel het begin, maar niet op een manier die goed is voor het maken van voorspellingen voor individuele patiënten. Ondertussen lijkt de kleine herhalingslengte helemaal niet uit te maken.
Tegenslag of vooruitgang?
Deze nieuwe analyse zou kunnen worden gezien als een tegenslag: iets waarvan we dachten dat we het wisten, blijkt niet waar te zijn.
Maar wij zien het anders. We denken dat het vinden van de waarheid over wat ZvH veroorzaakt het belangrijkste is, zelfs als dat betekent dat we onze meest fundamentele aannames in twijfel moeten trekken.
In feite was de suggestie uit 2009 dat de kleine en grote CAG-herhalingen op elkaar inwerken een beetje onhandig, en was het behoorlijk moeilijk gebleken om dit te verklaren in termen van wat we weten over het gemuteerde huntingtine-eiwit.
Nu we weten dat het kleine allel terug is in zijn oorspronkelijke staat van obscuriteit, hebben we eigenlijk één ding minder om ons zorgen over te maken. En we kunnen er zeker van zijn dat de statistiek achter ons begrip klopt.
Een ander groot pluspunt van deze studie is dat het ons nieuwe, betrouwbaardere wiskundige manieren heeft gegeven om te kijken naar het effect van genetische verschillen op het begin van symptomen.
Aangezien er grote studies gaande zijn, waarbij het hele menselijke genoom wordt gescand op zoek naar genen die ZvH kunnen beïnvloeden, zullen die methoden waarschijnlijk in de nabije toekomst zeer waardevol blijken.
Dit is een geweldig voorbeeld van wat we eerder hebben gezegd: wetenschap is cumulatief. Elke dag weten we een beetje meer over ZvH. En elke dag zijn we een dag dichter bij een effectieve behandeling.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
