Kunnen mesenchymale stamcellen genonderdrukkende medicijnen afleveren?
Stamcellen kunnen HD-genonderdrukkende medicijnen in cellen in een petrischaal afleveren. Hebben we nog een andere afleveringstechnologie nodig?
Veel mensen beschouwen genonderdrukking als de meest veelbelovende therapie voor de ziekte van Huntington. Een groep onder leiding van Dr. Jan Nolta heeft een nieuwe methode beschreven om onderdrukkende medicijnen in cellen in een petrischaal te krijgen met behulp van gemodificeerde beenmergstamcellen. Biedt deze nieuwe aanpak voordelen ten opzichte van bestaande technologieën?
Genonderdrukking
Net als de meeste HD-onderzoekers denken we dat genonderdrukking, of het uitschakelen van de expressie van het HD-gen, de meest opwindende behandelingsoptie is op de korte termijn. Om dit doel te bereiken, moeten medicijnen die de expressie van het HD-gen blokkeren op de een of andere manier in de hersenen worden afgeleverd.
Het probleem is tweeledig: we moeten eerst medicijnen ontwikkelen die het HD-gen onderdrukken, en ze vervolgens naar de hersenen brengen. Gelukkig is het eerste deel van dit probleem vrij goed uitgewerkt – er zijn een groot aantal beschreven medicijnen die de expressie van het HD-gen verminderen. Het blijkt dat het moeilijke deel is om deze medicijnen op de juiste plek te krijgen.
Aflevering
Om goede redenen doet je lichaam er alles aan om je hersenen te beschermen. De schedel is een stijve container die je hersenen beschermt tegen stoten en kneuzingen.
Als we inzoomen en dichterbij kijken, realiseren we ons dat de hersenen nog beter beschermd zijn dan ze er van buitenaf uitzien. Binnen de schedel scheidt een waterdichte barrière je hersenen van de bloedstroom en de rest van je lichaam. Deze ‘bloed-hersenbarrière’ is een bijna perfecte muur die de hersenen beschermt tegen bacteriën en gifstoffen.
Dit is normaal gesproken geweldig, maar als we de hersenen willen behandelen met een medicijn, staat de muur in de weg en moeten we een manier vinden om eromheen te komen om een therapeutisch effect te hebben – in dit geval, het verminderen van de expressie van het HD-gen.
Tot nu toe hebben genonderdrukkingsstudies een van twee methoden gebruikt om medicijnen in de hersenen af te leveren. Wetenschappers hebben geprobeerd de medicijnen rechtstreeks in de hersenen te injecteren, waarbij ze de muur van de bloed-hersenbarrière fysiek omzeilen. Andere benaderingen hebben ook deze injectiemethode gebruikt, maar gebruikten gemodificeerde virusdeeltjes om andere soorten onderdrukkende medicijnen door de hersenen te vervoeren. Ons laatste artikel over twee nieuwe genonderdrukkingsonderzoeken bevat een voorbeeld van elke methode.
Zodra de medicijnen in de hersenen zijn, hebben ze nog steeds een manier nodig om in de hersencellen te komen. Sommige genonderdrukkende medicijnen, genaamd RNAi-medicijnen, worden niet gemakkelijk door cellen opgenomen. Deze medicijnen hebben wat hulp nodig om in de cellen te komen. Historisch gezien is dit waar de virusverpakking om de hoek komt kijken.
Mesenchymale stamcellen
Een groep wetenschappers onder leiding van Dr. Jan Nolta van de Universiteit van Californië in Davis, heeft een unieke methode getest om RNAi-medicijnen in cellen te brengen. Deze groep heeft al lang interesse in een speciaal soort cel genaamd een ‘mesenchymale stamcel’, of MSC.
“MSC’s die HD-onderdrukkende medicijnen droegen, waren in staat om de niveaus van mutant huntingtine in de doelcellen te verlagen, wanneer ze er bovenop werden gekweekt.”
MSC’s worden gevonden in verschillende delen van het lichaam, waaronder het vet en beenmerg, en zijn gemakkelijk te isoleren uit volwassen donoren. Deze cellen hebben een aantal normale functies in het lichaam, maar wat Nolta interesseert is hun vermogen om ‘in te zoomen’ op plaatsen van letsel en heilzame chemicaliën vrij te geven.
Meer recent is aangetoond dat MSC’s daadwerkelijk kunnen fuseren met beschadigde cellen, waarbij ze direct ‘reserveonderdelen’ injecteren om het genezingsproces te bevorderen. Gezien dit vermogen is Nolta geïnteresseerd in het modificeren van MSC’s om nieuwe ladingen vrij te geven, waaronder HD-genonderdrukkende medicijnen.
Haar visie is dat MSC’s, geïsoleerd van een patiënt, zouden worden gemodificeerd om onderdrukkende medicijnen te dragen. Deze gemodificeerde cellen zouden dan terug worden geïnjecteerd in de hersenen of mogelijk het bloed van de patiënt, waar ze hopelijk hun weg zullen vinden naar beschadigde hersencellen. Deze zieke cellen zouden dan door MSC’s worden geïnjecteerd met HD-onderdrukkende medicijnen.
Nieuwe gegevens
In een artikel dat zojuist is gepubliceerd in Molecular and Cellular Neuroscience, beschrijft Nolta’s lab de eerste stappen in het testen van dit plan. Tot nu toe vindt het beschreven werk plaats in gezuiverde cellen in een petrischaal – er werden geen cellen in hersenen geïnjecteerd in deze gepubliceerde studie.
Eerst testten ze het RNAi-genonderdrukkende medicijn direct in de doelcellen. Het onderdrukkende medicijn was enigszins effectief, waarbij het de hoeveelheid huntingtine verminderde in cellen die het bereikte.
Vervolgens hebben ze MSC’s genetisch gemanipuleerd zodat ze het RNAi-medicijn produceerden, en maten ze hun vermogen om direct verbinding te maken met andere cellen. Ze kweekten deze genetisch gemodificeerde MSC’s in dezelfde petrischaal als andere cellen die een kort stukje van het mutante huntingtine-gen tot expressie brachten. Hun hoop was dat MSC’s voldoende onderdrukkende medicijnen aan de mutante HD-cellen zouden leveren via een directe verbinding.
Dit leek te werken. Deze genetisch gemodificeerde MSC’s die HD-onderdrukkende medicijnen droegen, waren in staat om de niveaus van mutant huntingtine in de doelcellen te verlagen, wanneer ze er bovenop werden gekweekt. De vermindering was niet volledig of permanent, maar het dient als bewijs dat MSC’s inderdaad HD-onderdrukkende medicijnen aan andere cellen kunnen leveren.
Beperkingen van de MSC-aanpak
De studie was positief maar heeft enkele beperkingen. Ten eerste werden gemodificeerde MSC’s direct op cellen geplaatst die mutante HD-genen tot expressie brengen. Bedenk dat het idee is dat deze cellen zelfstandig zieke cellen kunnen vinden. Dat zou kunnen gebeuren, maar dit artikel laat niet zien dat het kan.
Bovendien was de onderdrukking die werd bereikt door MSC-geleverde medicijnen minder effectief dan wat we zouden verwachten met bestaande benaderingen zoals virus-geleverde RNAi. Om nuttig te zijn voor patiënten, zullen MSC’s een voordeel moeten bieden boven wat momenteel mogelijk is met deze medicijnen. Dit kan komen door het vermogen van MSC’s om zieke cellen te vinden, maar nogmaals, we hebben dat nog niet gezien.
Ten slotte was in deze studie het aantal gebruikte MSC’s gelijk aan het aantal doelcellen. Gezien het feit dat er ongeveer 200 miljard cellen in de hersenen zijn, lijkt het onwaarschijnlijk dat we zoveel MSC’s kunnen infuseren voor behandeling. Het zou fijn zijn om te weten wat het kleinste aantal cellen is dat nodig is om een effect te hebben, zodat we kunnen bepalen of het haalbaar zal zijn om genoeg over te brengen.
Voorspellingen versus realiteit
Het MSC-werk van Dr. Nolta heeft behoorlijk wat aandacht getrokken, niet in de laatste plaats omdat Nolta zelf HD-families toesprak op het Huntington Study Group Clinical Research Symposium in november 2009. Ze gaf opvallend optimistische voorspellingen voor het werk, met name over een klinische proef van een “behandeling” voor HD uit dit werk binnen 12 maanden.
Om je een idee te geven van hoe lang therapieonderzoek duurt: het eerste artikel dat de onderdrukking van het mutante HD-gen in een muis beschreef, werd in 2005 gepubliceerd door de groep van Beverly Davidson. In 2012 zien we pas veiligheidsstudies met vergelijkbare moleculen in apen. Dat is een kloof van zeven jaar, en Davidson’s team is een hardwerkende groep.
Deze eerste publicatie van Nolta’s groep beschrijft het allereerste celwerk met hun afleveringssysteem, niet de toepassing ervan in muizen of apen. Hoewel we uitkijken naar wat er volgt, is elke klinische toepassing van dit werk waarschijnlijk nog jaren verwijderd.
Zoals we eerder hebben gezegd, houden we van optimisme, maar het moet gepaard gaan met realisme als teleurstelling moet worden voorkomen. We roepen wetenschappers op om dit in overweging te nemen bij het benaderen van het publiek.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
