Nieuwe experimenten verduidelijken de rol van SIRT1 bij de ziekte van Huntington – of toch niet?

Biologen zijn erg enthousiast over een eiwit genaamd SIRT1 – het activeren ervan lijkt het leven te verlengen. Zou het activeren van dit opmerkelijke eiwit kunnen helpen bij de ziekte van Huntington? Nieuwe experimenten bij muizen suggereren dat SIRT1-activering een goed doelwit zou kunnen zijn voor medicijnen tegen de ziekte van Huntington – maar andere onderzoekers denken het tegenovergestelde.

SIRT1, levensduur en controverse

Een van de populairste gebieden in de biologie de laatste tijd is de wetenschap van ‘levensduurverlenging’. Het is een merkwaardig verhaal en een dat benadrukt dat wetenschappers, die verondersteld worden volledig objectief te zijn, net zo vatbaar zijn als iedereen om zich te laten meeslepen door opwinding.

Al tientallen jaren weten wetenschappers dat het verminderen van de hoeveelheid calorieën die een dier eet, de levensduur verlengt – soms dramatisch. In de jaren ’90 identificeerden wetenschappers een aantal genen die ten grondslag liggen aan dit levensverlengend effect.

Een van deze zogenaamde ‘langlevigheidsgenen’ staat bekend als SIRT1. Het hebben van extra kopieën van SIRT1 verlengt de levensduur van gist en wormen aanzienlijk. Nog opwindender was dat David Sinclair van het Massachusetts Institute of Technology moleculen ontdekte die SIRT1 activeren, waaronder een stof genaamd resveratrol. Resveratrol is bekend als een verbinding uit rode wijn die SIRT1 activeert en mogelijk de levensduur verlengt.

Na al dit aanvankelijke enthousiasme werd het SIRT1-verhaal ingewikkelder. Andere wetenschappers meldden dat het toevoegen van extra kopieën van SIRT1 hun levensduur niet verlengde, zoals eerder was aangetoond. Het farmaceutische bedrijf GlaxoSmithKline betaalde 720 miljoen dollar voor een bedrijf om medicijnen te ontwikkelen die SIRT1 activeren. Maar na de overname begonnen er gegevens gepubliceerd te worden die de bruikbaarheid van de medicijnen in twijfel trokken.

De mogelijke effecten van SIRT1 op de menselijke gezondheid en levensduur zijn uiterst opwindend, maar de controverses op dit gebied suggereren een voorzichtige benadering.

SIRT1 en de ziekte van Huntington

Aangezien is gesuggereerd dat het activeren van SIRT1 zou kunnen helpen bij veroudering en verouderingsgerelateerde ziekten zoals diabetes en hartaandoeningen, vroegen wetenschappers zich af of het ook zou kunnen helpen bij de ziekte van Huntington.

In vroege experimenten gaven wetenschappers extra kopieën van SIRT1 aan wormen en vliegen die gemuteerde huntingtine-genen droegen. Net als mensen met de ziekte van Huntington verliezen deze dieren hersencellen door dit gemuteerde gen.

De resultaten waren tegenstrijdig – meer SIRT1 beschermde hersencellen in de wormen, maar er werd geen voordeel gezien bij de vliegen die op een vergelijkbare manier werden behandeld.

Hoewel wormen en vliegen nuttig zijn om sommige aspecten van celverlies bij de ziekte van Huntington te modelleren, zijn ze heel anders dan mensen. Wetenschappers vertrouwen op zoogdieren zoals muizen en ratten om nauwkeurigere modellen van de ziekte van Huntington te maken.

Gezien al het enthousiasme in het veld over SIRT1, werkten een aantal groepen samen om de niveaus van SIRT1 te veranderen in 3 verschillende muismodellen van de ziekte van Huntington. De resultaten van al dit werk zijn zojuist gepubliceerd in twee artikelen in het tijdschrift Nature Medicine.

SIRT1 in muismodellen van de ziekte van Huntington

Groepen onder leiding van Wenzhen Duan aan de Johns Hopkins University in Baltimore gaven extra SIRT1-genen aan muizen met de ziekte van Huntington. Ze gebruikten twee verschillende muismodellen om extra voorzichtig te zijn – door op meer manieren te kijken, zou er meer zekerheid moeten zijn dat de waargenomen effecten echt zijn.

Ze ontdekten dat extra SIRT1 gedeeltelijk het verlies van hersencellen en onhandigheid bij de muizen voorkwam. De effecten waren niet volledig – de muizen waren niet ‘genezen’ van de ziekte van Huntington, maar ze vertoonden wel duidelijke verbeteringen. Verrassend genoeg liet extra SIRT1 de muizen niet langer leven – de muizen stierven nog steeds vroeg door de ziekte van Huntington, zelfs als ze meer SIRT1 hadden.

Een andere groep wetenschappers, onder leiding van Dimitri Krainc van het Massachusetts General Hospital in Boston, onderzocht ook het effect van extra SIRT1, in nog een ander muismodel. Ze voerden vergelijkbare experimenten uit als de Duan-groep, waarbij ze muizen extra SIRT1 gaven. Vervolgens gingen ze een stapje verder en onderzochten wat er gebeurt met muizen met de ziekte van Huntington als je wat SIRT1 wegneemt.

De resultaten van Krainc met extra SIRT1 zijn iets anders dan die van de Duan-groep, die in verschillende muismodellen werkte. Het team van Krainc ontdekte dat het tot expressie brengen van extra SIRT1 niet hielp bij de onhandigheid die bij muizen werd waargenomen, maar het liet ze wel langer leven. Dit is het tegenovergestelde van de bevindingen van Duan, die suggereerden dat de muizen verbeterde symptomen hadden, maar geen verbeterde levensduur. Maar in beide gevallen redde extra SIRT1 hersencellen van sterven bij muizen met de ziekte van Huntington.

In de hersenen van patiënten en muizen met de ziekte van Huntington worden klonters van het huntingtine-eiwit, ‘aggregaten’ genoemd, waargenomen. De Duan-groep zag geen effect van extra SIRT1 op het aantal van deze aggregaten, terwijl de Krainc-groep wel een verminderd aantal zag in hun experimenten.

De Krainc-groep probeerde vervolgens wat SIRT1 bij hun muizen weg te halen. Deze muizen zagen er enigszins slechter uit dan normale muizen met de ziekte van Huntington. Dat is wat je zou verwachten als SIRT1 helpt bij het verdedigen van hersencellen bij de ziekte van Huntington. Maar deze resultaten zijn nog steeds een beetje verwarrend, omdat het verwijderen van SIRT1 ook slecht was voor normale muizen.

Samengevat – beide groepen zagen enige voordelen van SIRT1 bij muizen met de ziekte van Huntington, maar de aard van deze voordelen was niet identiek van model tot model.

Zouden we SIRT1 eigenlijk moeten remmen??

Gezien dit alles lijkt het activeren van SIRT1 een nuttige benadering te kunnen zijn voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Maar voordat je begint met het drinken van rode wijn, wil je misschien de inspanningen van Siena Biotech overwegen.

Siena is een biotechnologiebedrijf in Italië met interesse in het ontwikkelen van medicijnen voor de ziekte van Huntington. Een lopende Europese studie genaamd PADDINGTON test een medicijn dat is ontworpen om het effect van SIRT1 te verminderen, in plaats van te verhogen.

Op basis van hun eigen experimenten, waaronder werk met muizen met de ziekte van Huntington, geloven de wetenschappers bij Siena dat het verminderen van SIRT1-activiteit cellen zou kunnen helpen om het gemuteerde huntingtine-eiwit op te ruimen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Dit is in overeenstemming met werk van Larry Marsh en medewerkers aan de Universiteit van Californië, Irvine, die hebben aangetoond dat het verminderen van SIRT1-niveaus in fruitvliegen hen beschermt tegen schade veroorzaakt door het gemuteerde huntingtine-eiwit.

De Duan-groep suggereert in hun SIRT1-muisstudie dat het veranderen van de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit mogelijk niet nodig is om gunstige effecten te zien. Toen ze muizen meer SIRT1 gaven, verbeterden hun symptomen zonder de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit te veranderen.

Het is moeilijk in te zien hoe Siena Biotech en de Duan-groep beiden gelijk kunnen hebben over hoe SIRT1 de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit beïnvloedt. Een mogelijke verklaring voor het conflict is dat, in tegenstelling tot het toevoegen of verwijderen van kopieën van genen, een medicijn dat gericht is op een bepaald doelwit vaak ook meerdere andere raakt; of een medicijn kan sommige vormen van een eiwit remmen, maar andere niet.

Conclusies

Als dit allemaal een beetje verwarrend klinkt – dat is het ook. Mensen die met muismodellen werken, weten dat resultaten soms verbijsterend zijn omdat we niet perfect begrijpen hoe de hersenen werken. Als we dat wel deden, zouden we niet zoveel ongeneeslijke hersenziekten hebben.

Maar het zijn nog vroege dagen voor SIRT1 en de ziekte van Huntington en in baanbrekende wetenschap is het heel gebruikelijk om ogenschijnlijk tegenstrijdige bevindingen te zien gepubliceerd door verschillende groepen. Het publiceren en vergelijken van resultaten, proberen uit te zoeken waarom de resultaten verschillen, en vervolgens verdere experimenten uitvoeren, is een belangrijke manier waarop de wetenschap dit soort mysteries oplost.

Al met al moeten de effecten van SIRT1-activering die door deze groepen zijn beschreven verder worden bestudeerd. De voorlopige resultaten van de Europese studie zullen ook interessant zijn om te lezen.

Als er medicijnen kunnen worden ontwikkeld die SIRT1 activeren, moeten die medicijnen worden getest in dieren met de ziekte van Huntington om te zien of de voordelen standhouden. Pas dan zouden mensen moeten overwegen om menselijke studies uit te voeren om dit opwindende, maar controversiële idee te testen.

Dit artikel is op 25 januari 2012 bijgewerkt om melding te maken van gepubliceerde gegevens in fruitvliegen die het idee van sirtuin-remming ondersteunen, en om de vergelijkingen tussen studies te verduidelijken.

Meer informatie

• Artikel dat het werk van het Duan-lab met SIRT1 in de N171- en BACHD-muismodellen van de ziekte van Huntington beschrijft (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Artikel dat het werk van het Krainc-lab met SIRT1 in het R6/2-muismodel van de ziekte van Huntington beschrijft (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Nature-nieuwsartikel over de controverse rond SIRT1 bij levensduurverlenging
• Website van de PADDINGTON-studie
• Redactioneel artikel in Nature Biotechnology dat de controverse rond medicijnen ontworpen om SIRT1 te activeren uitlegt (volledig artikel vereist betaling of abonnement)