TRACK-HD onthult veranderingen bij HD-mutatiedragers en maakt toekomstige studies mogelijk
Vervolggegevens van de TRACK-HD-studie bewijzen dat we de juiste tests hebben om succesvol medicijnstudies voor HD uit te voeren
De resultaten van een tweejarige studie met HD-mutatiedragers, genaamd TRACK-HD, zijn zojuist vrijgegeven. Deze resultaten bewijzen dat verschillende veranderingen, waaronder denkvermogen en hersenveranderingen, vroeg optreden bij mensen die de HD-mutatie dragen. Het belangrijkste is dat deze veranderingen geschikt zijn als eindpunten in toekomstige klinische studies voor medicijnen om HD te voorkomen of uit te stellen.
Wat is TRACK-HD en waarom is het belangrijk?
De longitudinale resultaten van de TRACK-HD-studie zijn vandaag gepubliceerd in Lancet Neurology. TRACK-HD is een studie met mensen die positief zijn voor het HD-gen, maar zonder symptomen (‘premanifest’) en mensen die zich in de zeer vroege stadia van de aandoening bevonden (‘vroeg manifest’).
TRACK-HD volgde personen gedurende twee jaar om te zien of het mogelijk was subtiele veranderingen op te merken die zelfs optraden voordat de ziekte zich manifesteerde. Deze veranderingen worden ‘biomarkers’ genoemd en zullen belangrijk zijn voor zowel klinische diagnose als voor het uitvoeren van klinische studies van nieuwe behandelingen.
Waarom hebben we biomarkers nodig?
‘Biomarkers’ zijn biologische maten die kunnen worden gebruikt om verandering in ziektestatus te volgen. Een breed scala aan metingen kan worden overwogen, variërend van de niveaus van specifieke chemicaliën in bloed of urine, tot veranderingen die kunnen worden gemeten op een hersenscan, tot scores in een geheugen- en denktest.
Het belangrijke punt van biomarkers is dat ze herhaaldelijk kunnen worden gemeten en een waarde kunnen krijgen die ons in staat stelt om te vergelijken tussen individuen, en ook om de veranderingen bij een individu in de loop van de tijd te volgen.
Zonder biomarkers moeten we verandering meten met behulp van klinische schalen. Dit is de aanpak die tot nu toe is gebruikt in de meeste studies met HD-patiënten. Klinische schalen zijn gebaseerd op vragenlijsten of de observatie van de symptomen van een patiënt door een arts.
Hoewel klinische schalen hiervoor kunnen worden gebruikt, zijn ze niet erg betrouwbaar omdat ze afhankelijk zijn van het oordeel van een arts. Een arts moet bijvoorbeeld beoordelen hoeveel bewegingsproblemen een patiënt heeft. Alles wat afhangt van menselijk oordeel is vaak nogal variabel.
Vanwege deze variabiliteit moesten studies veel meer patiënten includeren, wat ze duurder en moeilijker uitvoerbaar maakt. Dit probleem wordt nog groter als we studies willen uitvoeren bij premanifeste mensen, omdat onze klinische schalen zeer slecht zijn in het meten van veranderingen in deze situatie.
Vanwege deze problemen met klinische schalen zullen kwalitatief hoogwaardige klinische studies met premanifeste deelnemers zeer sterk afhankelijk zijn van het identificeren van geschikte biomarkers.
Alle mensen die door HD zijn getroffen, willen graag studies uitvoeren om HD te voorkomen of uit te stellen, maar dit zou zeer moeilijk of onmogelijk zijn om te doen met klinische schalen als uitkomstmaat.
Naast dat ze belangrijk zijn voor toekomstige klinische studies, kunnen biomarkers nuttig zijn voor artsen die proberen de aanvang van de ziekte te diagnosticeren bij iemand die een voorspellende test heeft gehad. Op dit moment is de enige manier om dit te doen iemand gedurende jaren in de kliniek te volgen om te proberen te beoordelen of hun conditie verandert.
“De TRACK-HD resultaten zijn belangrijk omdat ze artsen en wetenschappers in staat stellen betere tests te selecteren voor klinische studies.”
Hoe werkte TRACK-HD?
TRACK-HD werd gefinancierd door de CHDI foundation en startte in januari 2008. Er werden 117 premanifeste personen, 116 mensen met vroege HD en 116 mensen zonder HD geïncludeerd ter vergelijking. Omdat de beoordelingen complex en tijdrovend waren, was er een limiet aan hoeveel patiënten er in een individuele kliniek konden worden beoordeeld, en daarom vond de studie plaats op verschillende locaties in Canada, Frankrijk, Nederland en het VK.
Deelnemers hadden een ‘baseline’ bezoek aan het begin van de studie, nog een aan het einde van jaar één, en één aan het einde van jaar twee.
Het baseline bezoek voor elke patiënt vond plaats tussen januari en augustus 2008. PREDICT-HD is een andere studie, gecoördineerd vanuit de Universiteit van Iowa, die complementaire (en gedeeltelijk overlappende) beoordelingsinstrumenten gebruikt.
Welke metingen werden gebruikt in TRACK-HD?
Er werden verschillende beoordelingen gebruikt die gericht waren op het meten van veranderingen in een breed scala aan symptomen bij HD, waaronder onwillekeurige bewegingen, vertraging en onregelmatigheid van bewegingen, oogbewegingen, geheugen- en denktests, en beoordeling van gedrag. De deelnemers werden ook beoordeeld met klinische schalen die al routinematig worden gebruikt, omdat dit een vergelijking mogelijk maakt tussen de nieuwe bevindingen en de metingen die we al gebruiken.
De beoordelingen waren zo objectief mogelijk ontworpen om zoveel mogelijk menselijk oordeel te elimineren. In plaats van te vertrouwen op observaties van een arts, gebruikten de bewegingsbeoordelingen bijvoorbeeld een sensor die tussen wijsvinger en duim kon worden gehouden. Hetzelfde type apparaat kan met de tong worden ingedrukt om te testen hoe constant de druk is; hoewel dit vreemd klinkt, blijkt het een indirecte maat te zijn voor bewegingsproblemen.
In plaats van handmatig te worden opgeschreven en overgeschreven, werden metingen direct gedaan en elektronisch opgeslagen. Een ander voorbeeld van de geavanceerde technologie in TRACK-HD is het gebruik van geavanceerde oogtrackingapparatuur om de zeer snelle kleine bewegingen van de ogen te meten.
Naast de klinische tests werden hersenscans uitgevoerd om te meten hoe het volume van bepaalde hersenstructuren veranderde, en werd er bloed afgenomen en opgeslagen.
Wat waren de bevindingen in TRACK-HD na twee jaar?
De studie onthulde veel veranderingen in de vroeg symptomatische HD-groep in de loop van de tijd. Het meest gevoelig was verlies van hersenvolume, maar er waren ook veranderingen in de geheugen-, denk- en bewegingstaken. Er waren ook meetbare veranderingen in oogbewegingen, maar die vereisen meer ontwikkeling voordat ze in klinische studies kunnen worden gebruikt. Weinig van de gedragstests toonden betrouwbare veranderingen, hoewel een test voor verminderde motivatie veelbelovender lijkt en een basis biedt voor verder werk.
Het was niet verrassend dat het veel moeilijker was om veranderingen te zien in de premanifeste groep. Omdat er een relatie bestaat tussen het aantal CAG-herhalingen in iemands gemuteerde HD-gen en de verwachte leeftijd waarop HD-symptomen beginnen, kunnen onderzoekers grof voorspellen of iemand ‘dicht bij’ of ‘ver van’ de verwachte aanvang van symptomen is. Toen de premanifeste deelnemers op deze manier werden verdeeld, konden onderzoekers meer veranderingen zien in de hersenscans van de groep die naar verwachting dichter bij de aanvang was.
Waar staan we nu en wat is de volgende stap?
Sommige gegevens van TRACK-HD zijn eerder gepubliceerd, in het bijzonder de ‘cross-sectionele’ gegevens, die een vergelijking waren van de verschillen tussen de premanifeste en vroege HD-groepen bij hun eerste bezoek aan de kliniek. De cross-sectionele gegevens zijn nuttig geweest, maar de gegevens die in deze huidige publicatie worden gepresenteerd zijn veel waardevoller, omdat ze individuen in de loop van de tijd volgen.
Deze vervolgstudie beschrijft specifiek de klinische en hersenscanveranderingen in de groep gedurende de studieperiode, maar een deel van deze gegevens zal verder worden geanalyseerd en dus kunnen we in de toekomst meer publicaties verwachten. Van bijzonder belang is dat de onderzoekers doorgaan met het analyseren van de bloedmonsters op chemische veranderingen.
De TRACK-HD resultaten zijn belangrijk omdat ze artsen en wetenschappers in staat stellen betere tests te selecteren voor klinische studies. Ze zullen ook veel betere schattingen mogelijk maken van het aantal patiënten dat nodig is voor deze studies. Klinische studies zijn zeer duur om uit te voeren en houden ook een bepaald risico in voor deelnemers, dus hoewel het belangrijk is om ervoor te zorgen dat studies voldoende patiënten hebben om een antwoord te krijgen, is het ook belangrijk om niet onnodig patiënten te includeren.
Bovendien zouden zeer grote studies veel patiënten bezighouden en zou dit resulteren in minder studies in totaal. Dit zal een nog belangrijker kwestie worden naarmate er meer medicijnen komen die getest moeten worden. TRACK-HD helpt ons precies te begrijpen hoeveel deelnemers we nodig hebben voor elke studie.
Er zijn enkele dingen die we nog niet weten over de TRACK-HD gegevens. In het bijzonder weten we niet of het mogelijk is om de waargenomen veranderingen te modificeren met behandeling. Als we een medicijn vinden dat HD-symptomen verbetert, zal het dan ook de gedrags- en hersenscanveranderingen modificeren die door TRACK-HD zijn onthuld? Dit is de gouden standaard voor het definiëren van een ‘biomarker’, die volgende studies nog efficiënter zal maken.
Het is ook niet bekend of veranderingen in een specifieke biomarker gerelateerd zijn aan een verandering in hoe een persoon functioneert. We zijn minder geïnteresseerd in biomarkers die veranderen als reactie op een medicijn als dat medicijn de patiënt niet ook beter maakt. Dit zijn allemaal vragen voor de toekomst, dus we kunnen meer publicaties van het TRACK-HD team verwachten.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
