KMO-remmer verbetert levensduur van muizen met de ziekte van Huntington
Positieve resultaten van tests met een nieuwe ‘KMO-remmende’ drug bij muizen met de ziekte van Huntington
Een enzym genaamd KMO, dat de balans tussen schadelijke en beschermende hersenstoffen verandert, is al jaren een focus van onderzoek naar mogelijke behandelingen voor de ziekte van Huntington. Nu zijn de eerste positieve resultaten van een KMO-remmend medicijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Cell. HDBuzz onderzoekt…
Quin en Kyna – een klassiek verhaal van goed versus kwaad
Het verhaal van KMO begon in 1983, een decennium voor de ontdekking van het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Dr. Robbie Schwarcz merkte op dat het injecteren van een gifstof genaamd quinolinezuur, of Quin, in de hersenen van muizen schade veroorzaakte die vergelijkbaar was met die in de hersenen van HD-patiënten. Quin veroorzaakt schade door neuronen overmatig te stimuleren tot ze afsterven – dat wordt excitotoxische dood genoemd.
Quin is niet zomaar een gif in een potje – het wordt van nature geproduceerd in de hersenen als bijproduct van de afbraak van eiwitten. Verschillende chemische machines, enzymen genoemd, breken eiwitten af in een reeks opeenvolgende stappen, als een demontage-lijn. Een paar stappen voor de productie van Quin zit het enzym dat centraal staat in dit verhaal: kynurenine mono-oxygenase – KMO, voor zijn vrienden.
De activiteit van KMO bepaalt in welke richting de eiwitafbraak-pijplijn stroomt. Als KMO actiever is, wordt de giftige stof Quin geproduceerd. Als KMO minder actief is, wordt in plaats daarvan kynureninezuur, of Kyna, gemaakt.
De effecten van Kyna zijn tegengesteld aan die van Quin – Kyna beschermt de hersenen daadwerkelijk tegen de schade veroorzaakt door chemicaliën zoals Quin.
Nog even samengevat – Kyna is de ‘good guy’ en Quin is schadelijk. KMO laat de balans doorslaan naar meer Quin en minder Kyna. Dus, het verminderen van de activiteit van KMO zou een manier kunnen zijn om neuronen te beschermen tegen excitotoxische schade.
Is KMO betrokken bij de ziekte van Huntington?
KMO klinkt belangrijk, maar is er bewijs dat het daadwerkelijk betrokken is bij de ziekte van Huntington? Wel, ja. In 2005 bestudeerde een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Paul Muchowski gistcellen met de HD-genetische mutatie, en ontdekte dat het uitschakelen van het KMO-gen de cellen beschermde tegen de schadelijke effecten van de mutatie.
De zaak voor KMO bij de ziekte van Huntington werd deze week nog versterkt, toen het team van Dr. Flavio Giorgini aan de Universiteit van Leicester aankondigde dat ze hadden bevestigd dat KMO vergelijkbare effecten had in een fruitvliegmodel van HD.
Ondertussen hebben metingen aangetoond dat de niveaus van Quin in de hersenen van HD-patiënten abnormaal hoog zijn, terwijl Kyna-niveaus laag zijn – een situatie die excitotoxische schade zou kunnen veroorzaken, tenzij de balans kan worden hersteld.
Het medicijn
Het team van Muchowski aan de Universiteit van Californië, San Francisco, begon met het maken van een medicijn om KMO te blokkeren, of te ‘remmen’, in de hoop dat het neuronen zou beschermen. De resultaten van Muchowski’s vijfjarige inspanningen zijn zojuist gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Cell.
Er was al een medicijn beschikbaar dat KMO remt – het heet Ro 61-8048, maar we houden het bij Ro-61. Muchowski wist dat Ro-61 te snel zou worden afgebroken in het lichaam, dus begon hij Ro-61 te modificeren tot een nieuwe molecule die langer zou meegaan. Hij noemde het nieuwe medicijn JM6, en hoopte dat het lichaam het geleidelijk zou omzetten in de actieve KMO-remmer, Ro-61.
De proef
Muchowski’s team besloot JM6 te testen in een genetisch muismodel voor de ziekte van Huntington, genaamd de R6/2 muis. Deze muizen ontwikkelen snel symptomen, na slechts een maand of zo, en sterven meestal na 3-4 maanden.
Toen de muizen JM6 in hun voedsel kregen, nam hun levensduur aanzienlijk toe. De helft van de onbehandelde muizen stierf binnen 13 weken, terwijl het twee weken langer duurde voordat de helft van de met JM6 behandelde dieren stierf – een verbetering van 15%.
“Het lijkt erop dat JM6 de hersenen van HD-muizen kan beschermen – via een ongebruikelijke, omslachtige route”
Muchowski’s team onderzocht vervolgens de hersenen van de met JM6 behandelde muizen onder de microscoop. Verrassend genoeg vonden ze geen verandering in de ophoping van het gemuteerde huntingtine-eiwit. Er werden echter twee belangrijke verschillen waargenomen: ten eerste leken de verbindingen tussen neuronen – synapsen genoemd – gezonder; en ten tweede was er minder bewijs van activering van de immuuncellen van de hersenen, microglia genoemd.
Achter de schermen: hoe en waarom?
Het is altijd cruciaal om achter de schermen van een positief resultaat als dit te kijken, om erachter te komen hoe het medicijn werkt en waarom het de effecten produceerde die het deed. Muchowski’s team deed precies dat, en de resultaten waren behoorlijk verrassend.
Toen muizen een enkele dosis JM6 kregen, stegen de niveaus van het medicijn zoals verwacht in het bloed. De niveaus van Ro-61 stegen ook in het bloed, als gevolg van de omzetting van JM6 naar Ro-61 door het lichaam. Wat verrassend was, was dat geen van beide medicijnen de hersenen bereikte – beide chemicaliën waren geblokkeerd door de bloed-hersenbarrière, een beschermend schild dat voorkomt dat veel moleculen vanuit het bloed de hersenen binnendringen.
Maar als het medicijn de hersenen niet bereikt, hoe kon het dan de hersenverbeteringen veroorzaken die onder de microscoop te zien waren bij met JM6 behandelde muizen?
Rekening houdend met het feit dat veel van dezelfde chemische routes zowel binnen als buiten de hersenen aanwezig zijn, vroeg Muchowski zich af of het medicijn KMO in witte bloedcellen zou kunnen remmen, waardoor een chemische stof genaamd kynurenine wordt geproduceerd, die vergelijkbaar is met Kyna – de ‘good guy’ die de hersenen beschermt.
We weten dat kynurenine de bloed-hersenbarrière kan passeren, en eenmaal in de hersenen wordt het omgezet in Kyna. Zou dat kunnen zijn hoe het medicijn de hersenen beschermt?
Om dit idee te testen, voerde het team enkele aanvullende studies uit met behulp van een techniek genaamd microdialyse. Microdialyse stelt onderzoekers in staat om de niveaus van chemicaliën in de levende hersenen te meten.
Met behulp van microdialyse bevestigde Muchowski dat de Kyna-niveaus in de hersenen snel stegen nadat de JM6 in de bloedstroom was geïnjecteerd, en dat de Kyna afkomstig was van de omzetting van kynurenine in de hersenen.
Tijd voor nog een samenvatting
Het lijkt er dus op dat JM6 de hersenen van HD-muizen kan beschermen, maar wel via een behoorlijk omslachtige route. Eerst wordt JM6 in het bloed omgezet in Ro-16, dan remt Ro-16 KMO in bloedcellen, wat leidt tot de productie van kynurenine. De kynurenine passeert vervolgens de bloed-hersenbarrière naar de hersenen, waar het uiteindelijk wordt omgezet in Kyna.
Om de zaken nog ingewikkelder te maken, wijst Muchowski er in zijn artikel op dat Kyna de hersenen op verschillende manieren zou kunnen beschermen – van het veranderen van elektrische en chemische signalering, tot het onderdrukken van het immuunsysteem van de hersenen of het verbeteren van de energieproductie in cellen.
JM6 ook voor de ziekte van Alzheimer?
Omdat veranderingen in de balans tussen Kyna en Quin ook worden gezien bij de ziekte van Alzheimer, besloot Muchowski JM6 ook te testen in een genetisch muismodel van Alzheimer – met positieve resultaten.
Net als bij de HD-muizen had JM6 geen invloed op de ophoping van schadelijke eiwitten, maar voorkwam het wel ziekteschade aan synapsen. De Alzheimer-muizen die met JM6 werden behandeld, presteerden ook beter dan onbehandelde muizen bij doolhoftests voor geheugen en angst. Opnieuw gingen deze verbeteringen gepaard met verhogingen van Kyna-niveaus in de hersenen.
Zeker goed nieuws
Hoe je het ook bekijkt, dit is opwindend onderzoek dat bevestigt dat KMO-remmende medicijnen – een hele nieuwe klasse van HD-behandelingen – kunnen beschermen tegen een deel van de schade die optreedt bij de ziekte van Huntington. De verbetering in overleving die werd aangetoond bij de R6/2 Huntington-muizen is zeker goed nieuws.
Muchowski is optimistisch dat JM6 geschikt zal zijn voor het testen in menselijke trials in relatief korte tijd. De positieve resultaten van de Alzheimer-muisproef zullen waarschijnlijk de kans vergroten dat het medicijn snel vooruit wordt gebracht, wat een boost geeft aan de potentiële voordelen voor HD-patiënten.
En of JM6 nu wel of niet uitgroeit tot een succesvolle behandeling voor patiënten, het idee dat het de ziekte in de hersenen kan veranderen door in te werken op cellen buiten de hersenen, vertegenwoordigt een behoorlijke verschuiving in ons denken over welke medicijnen kandidaten zouden kunnen zijn voor HD. Het niet kunnen passeren van de bloed-hersenbarrière is misschien niet de dealbreaker waarvan we altijd hebben aangenomen dat het was.
Wat is het addertje onder het gras?
Goed nieuws als dit moet gevierd worden. Tegelijkertijd gelooft HDBuzz dat het altijd gezond is om een beetje sceptisch te zijn. HD-patiënten en families zijn maar al te bekend met het horen van opwindende ontdekkingen die zich niet vertalen in behandelingen. Het is nog erg vroeg voor KMO-remmers – dus, wat zijn de mogelijke valkuilen hier?
Een kanttekening is dat de met JM6 behandelde HD-muizen langer leefden, maar geen verbetering in symptomen vertoonden. Dat zou kunnen komen omdat de R6/2-muizen een zeer snel progressieve ziekte hebben. Maar het is moeilijk om met zekerheid te voorspellen wat er bij menselijke HD-patiënten zou kunnen worden gezien – zouden zij ook langer leven als ze JM6 kregen? En zouden ze zich onderweg beter voelen en beter functioneren? Op dit moment weten we dat gewoon niet.
Een ander punt om over na te denken is de zeer indirecte manier waarop JM6 werkt. Er zijn veel stappen tussen het slikken van het medicijn en de beschermende effecten van Kyna. Dat zou zijn voordelen kunnen hebben – zoals Muchowski opmerkt, zou het het medicijn veiliger kunnen maken door de effecten van het medicijn te egaliseren. Aan de andere kant zou elke extra stap iets kunnen zijn dat niet zo goed zou kunnen werken bij menselijke patiënten.
De enige manier om deze kwesties met zekerheid op te lossen, is door JM6 bij mensen te testen. Het zal enkele jaren duren om menselijke klinische trials op te zetten, te werven en uit te voeren. In de tussentijd zouden we meer informatie moeten kunnen krijgen door het medicijn in andere diermodellen van HD te bestuderen.
Het laatste woord
We keken al een tijdje uit naar de resultaten van dit KMO-remmeronderzoek en dit positieve rapport, in een gerenommeerd tijdschrift, geeft een grote boost aan het werk van Muchowski en andere onderzoekers die zich bezighouden met de KMO-invalshoek. Je kunt erop rekenen dat er snel meer nieuws over KMO komt, en HDBuzz zal er zijn om je alle details te brengen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
