Memantine bij HD: dosering is alles
Memantine, een medicijn dat al wordt gebruikt bij de ziekte van Alzheimer, zou kunnen helpen bij HD, maar een muizenstudie toont aan dat dosering alles is.
Een medicijn dat wordt gebruikt om de symptomen van de ziekte van Alzheimer te behandelen zou gunstig kunnen zijn bij HD door de balans van goede en slechte signalen die neuronen binnenkomen te veranderen. Nieuw onderzoek bij HD-muizen suggereert dat lage doses memantine het beste zouden kunnen zijn, en hopelijk geeft een geplande studie met lage dosis memantine bij HD-patiënten ons het antwoord.
Wat is memantine?
Een medicijn dat is goedgekeurd voor verlichting van symptomen van de ziekte van Alzheimer is effectief gebleken in muismodellen van HD. Het medicijn, genaamd memantine, werkt door specifieke kanalen in neuronen (hersencellen) te blokkeren. Neuronen communiceren met elkaar door korte uitbarstingen van chemicaliën genaamd neurotransmitters vrij te geven. Neuronen communiceren door het openen en sluiten van kanalen op hun oppervlak, als reactie op deze neurotransmitters. De kanalen die door memantine worden geblokkeerd heten ‘N-Methyl-D-Aspartaat’ of NMDA-receptoren.
Zijn NMDA-kanalen betrokken bij HD?
Er is gesuggereerd dat te veel chemische communicatie tussen neuronen via deze kanalen een probleem zou kunnen zijn in het HD-brein. Neuronen zouden letterlijk overprikkeld kunnen worden door binnenkomende chemische signalen, wat zou kunnen leiden tot langdurige storingen en zelfs de dood van deze onvervangbare cellen.
Het blijkt dat er twee verschillende groepen van deze kritieke kanalen zijn. Eén groep is gewijd aan het doorgeven van chemische signalen en is cruciaal voor het functioneren van de hersenen – we noemen ze ‘goede’ kanalen. Een andere groep kanalen, die fysiek gescheiden zijn van de goede, signaleren voor ’te veel prikkeling’. Wanneer deze ‘slechte’ kanalen worden gestimuleerd, resulteert dit in celfunctiestoornissen of celdood. Natuurlijk zijn goed en slecht relatief, en waarschijnlijk zijn deze receptoren er om een reden.
Kunnen we het functioneren van NMDA-kanalen veranderen?
Lynn Raymond en Austin Milnerwood hebben ontdekt dat het verkeer door de goede NMDA-kanalen, gekoppeld aan neuronale communicatie, normaal was bij HD-muizen. Maar toen ze keken naar de activiteit in de slechte NMDA-kanalen, vonden ze meer in HD-muizenhersenen dan in normale muizenhersenen. Dit ondersteunt het idee dat chemische miscommunicatie plaatsvindt in HD-hersenen, en dat als we dit zouden kunnen corrigeren, we mogelijk impact zouden kunnen hebben op de ziekte. Ze sloten hun studie af door aan te tonen dat memantine, dat deze kanalen blokkeert, ervoor zorgde dat HD-muizen enige verbetering toonden.
Maar hoe werkt dit? Mensen die worden behandeld met medicijnen die alle NMDA-kanalen volledig blokkeren ervaren ernstige bijwerkingen, dus hoe kunnen we muizen behandelen voor HD zonder deze problemen te veroorzaken?
Een beetje gaat ver
Een groep HD-onderzoekers waaronder Mahmoud Pouladi, Shu-ichi Okamoto, Michael Hayden en Stuart Lipton hebben mogelijk een deel van dit probleem opgelost bij muizen. Ze hebben memantine gebruikt om aan te tonen dat een delicate balans de kern vormt van de bescherming die wordt waargenomen bij HD-muizen.
Hogere doses van het medicijn blokkeren zowel de goede als slechte NMDA-kanalen omdat het hele brein verzadigd is met het medicijn. Deze hogere dosis maakte de HD-muizen eigenlijk slechter, waarschijnlijk vanwege de onderdrukking van de goede NMDA-kanalen.
Bij lage doses blokkeerde memantine echter alleen de slechte klasse van NMDA-kanalen, omdat deze fysiek gemakkelijker bereikbaar zijn voor het medicijn. Dit maakte de HD-muizen beter – hun hersenen krompen minder en ze presteerden beter op sommige bewegingstests. Dit suggereert dat als we selectief zouden kunnen zijn in welke van deze kanalen we blokkeren, we mogelijk een gunstig effect zouden kunnen hebben in menselijke HD-hersenen.
Muizenstudies zoals deze moeten altijd met voorzichtigheid worden behandeld. De muizen die in al deze studies werden gebruikt, werden vanaf zeer jonge leeftijd behandeld met memantine, en we weten niet wat er zou gebeuren als de muizen het pas zouden krijgen nadat ze ziek werden – wat de manier is waarop de meeste menselijke patiënten worden behandeld. Het is ook moeilijk om doses van muizen naar mensen te vertalen.
Hoe zit het met menselijke patiënten?
Sommige HD-patiënten nemen al memantine, met of zonder steun van hun artsen. Deze muizenstudies benadrukken hoe voorzichtig we moeten zijn met medicijnen voor HD. Het ergste scenario is niet dat ze niet werken, maar dat ze de zaken eigenlijk erger maken.
Een studie met lage dosis memantine bij HD-patiënten wordt momenteel gepland, dus we zouden binnenkort moeten weten of het veilig is om te nemen, en of het zijn beloftes bij muizen waarmaakt.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
