CHDI Verslag: Dag 2

Ons tweede dagelijkse verslag van CHDI’s jaarlijkse HD-therapieën bijeenkomst in Palm Springs, gewijd aan problemen met energieopwekking en chemische processen … en manieren waarop we ze mogelijk kunnen oplossen

Bio-ener… wat?

Woensdag 9 februari op de CHDI Therapeutica Bijeenkomst ging het allemaal over ‘bio-energetica’ en ‘metabolisme’. Dat is wetenschappelijke taal voor hoe het lichaam voedingsstoffen uit eten gebruikt om energie te produceren en in leven te blijven, waardoor organen (zoals de hersenen) en cellen (zoals neuronen) hun speciale functies kunnen uitvoeren.

Bio-energetica en metabolisme zijn belangrijke onderwerpen bij HD omdat we weten dat ze al vroeg in de ziekte abnormaal beginnen te worden bij mensen met het HD-gen, en er is een verband tussen de lengte van iemands CAG-herhaling en het energieniveau in cellen – of ze nu een abnormaal HD-gen hebben of niet.

Er is nog één stukje jargon dat we moeten uitleggen voordat we erin duiken, en dat is ‘mitochondriën’. Mitochondriën zijn kleine machines die in onze cellen zitten en brandstof verwerken tot energie om de cellen in staat te stellen dingen te doen. Omdat ze zo belangrijk zijn voor bio-energetica, kwamen mitochondriën in alle presentaties van vandaag aan bod.

De bio-energetica lowdown

De eerste presentatie, door Timothy Greenamyre van de Universiteit van Pittsburgh, was een uitgebreid overzicht van wat we weten over mitochondriën en HD. Hij wees erop dat de hersenen veel meer dan hun eerlijke deel van de totale energie van het lichaam gebruiken, en dat het opzettelijk vergiftigen van de mitochondriën van muizen hen er veel kan laten uitzien als muizen met de HD-mutatie. Greenamyre beschreef de bevindingen van zijn team over calcium (bekend om goed te zijn voor gezonde botten en tanden) en mitochondriën bij HD. Gezonde mitochondriën kunnen veel calcium opslaan, maar bij HD kunnen mitochondriën niet zoveel calcium opslaan en houden ze hun elektrische lading ook niet zo goed vast. Greenamyre is er vrij zeker van dat het abnormale huntingtine-eiwit de schuld is van de mitochondriale problemen bij HD, maar het is niet helemaal duidelijk welke afwijkingen gevaarlijk zijn en welke de manier zijn waarop het lichaam omgaat met de problemen die de HD-mutatie veroorzaakt. Het vinden van medicijnen die de mitochondriën weer normaal maken, zal waarschijnlijk helpen deze vragen te beantwoorden.

Vervolgens introduceerde Hoby Hetherington van de Yale Universiteit een nieuwe manier om magnetische resonantie imaging scanners te gebruiken om het metabolisme en de energie in de hersenen te bekijken. De techniek heet MRSI, wat staat voor magnetic resonance spectroscopic imaging. De scanner heeft een magneet die zo krachtig is dat hij atomen kan laten trillen, en vervolgens detecteert hij die trillingen om een kaart te maken van welke chemicaliën in honderden verschillende delen van de hersenen worden gevonden. Hetherington’s onderzoek tot nu toe is gedaan bij epilepsie, waar subtiele chemische veranderingen kunnen aangeven dat een deel van de hersenen verantwoordelijk kan zijn voor aanvallen. Maar de techniek zou, als ze gebruikt wordt bij HD, echt nuttig kunnen zijn om de energieproblemen bij mensen met de HD-genetische mutatie te achterhalen en, belangrijker nog, om erachter te komen of medicijnen die het metabolisme veranderen het gewenste effect hebben.

Mitochondriën zitten niet alleen in cellen energie te produceren – ze zijn verrassend actief, splitsen zich in tweeën, voegen zich samen met andere mitochondriën en bewegen rond in de hersenen binnen neuronen. Sarah Berman van de Universiteit van Pittsburgh presenteerde haar studie naar mitochondriaal gedrag bij een andere neurodegeneratieve ziekte, Parkinson. Berman heeft een systeem ontwikkeld om mitochondriën in neuronen te bestuderen. Eerst verandert ze alle mitochondriën zodat ze rood oplichten, en vervolgens laat ze individuele mitochondriën groen oplichten door er met een laser op te schieten. Met deze techniek kan ze zien of ze samenkomen, splitsen of elkaar gewoon passeren. Ze heeft ontdekt dat medicijnen die de energieproducerende functies van mitochondriën verstoren, ook hun beweging, samenvoeging en splitsing veranderen. Ze bestudeert nu de eiwitten die soms abnormaal zijn bij de ziekte van Parkinson, om te zien waar ze in het plaatje passen, en haar technieken zouden zeer nuttig kunnen zijn om de mitochondriale en energieproblemen bij HD te verklaren.

Gezien al deze problemen met energie en de mitochondriën bij HD, is er iets wat we eraan kunnen doen? Leticia Toledo-Sherman, een chemicus bij CHDI, legde de inspanningen van de organisatie uit om medicijnen te maken die het energiemetabolisme bij HD veranderen. Haar team maakt medicijnen die een eiwit blokkeren dat ‘pyruvaat dehydrogenase complex kinase’ of ‘PDHK’ heet. PDHK verandert hoe de mitochondriën in cellen gevoed worden door voedingsstoffen uit de rest van de cel. Ze toonde bewijs dat cellen met de HD-mutatie minder efficiënt zijn in het voeden van hun mitochondriën met brandstof om in energie om te zetten. Het PDHK-eiwit reguleert dit proces, en haar team denkt dat als er een manier zou zijn om te blokkeren wat het doet, het de HD-symptomen zou kunnen verbeteren. Ze zijn goed op weg om een effectief medicijn te ontwikkelen dat PDHK blokkeert en in de hersenen werkt. Zodra ze dit hebben gedaan, zullen ze het testen in HD-muizen om te zien of het hun HD-symptomen helpt. Ze hopen dit in de tweede helft van 2011 te doen.

Hoofdspreker

De laatste lezing van de avond was van de eminente neurowetenschapper Sol Snyder, van de Johns Hopkins universiteit in Baltimore. In een reeks papers over decennia van de jaren ’60 tot nu, heeft Dr. Snyder een aantal van de basale manieren waarop neuronen werken ontrafeld, waaronder de ontdekking van hoe stikstofoxide, wat eigenlijk een gas is, verandert hoe neuronen vuren. Sol is recentelijk geïnteresseerd geraakt in HD, vooral nadat zijn lab een eiwit ontdekte dat ‘Rhes’ heet. Rhes plakt aan het huntingtine-eiwit, en het plakt sterker wanneer huntingtine gemuteerd is. Wat interessant is, is dat dit Rhes-eiwit vooral voorkomt in de delen van de hersenen die het meest kwetsbaar zijn voor afsterven bij HD. De vraag waarom verschillende hersengebieden selectief kwetsbaar zijn bij HD is nog steeds een groot mysterie – het is de “800 pond wegende gorilla in de kamer”, zoals Snyder uitlegde. Hij gelooft dat Rhes een cruciaal deel van de puzzel zou kunnen zijn.

Conclusies bij zonsondergang

Energie en metabolisme zijn belangrijke kwesties bij HD en de sessies van vandaag benadrukten hoe teams van wetenschappers hun ervaringen met HD en andere ziekten kunnen delen om ons begrip van de problemen bij HD te verbeteren, en met vindingrijke manieren te komen om ze te overwinnen. Die geest van samenwerken naar een gemeenschappelijk doel is wat de wereldwijde onderzoeksgemeenschap een kans geeft om effectieve behandelingen voor HD te vinden.

Meer informatie

• CHDI Foundation
• Gene Veritas blog